(±)-lingzhiol的全合成

An approach to (±)-Lingzhiol

Xiaoyu Li, Xiaoyu Liu, Xiaozhen Jiao, Hongguang Yang, Yangyang Yao, and Ping Xie*(谢平:中国医学科学院药物研究所)

Org. Lett. 2016, 18, 1944-1946 [PDF] [SI] DOI: 10.1021/acs.orglett.6b00542

(±)-lingzhiol的全合成

Lingzhiol是从Ganoderma lucidum中分离的一种杂萜,拥有独特的5/5/6/6核心骨架。研究表明(±)-lingzhiolSmad3的磷酸化有潜在抑制作用,Smad3与慢性肾病,如糖尿病肾病有关,因此lingzhiol可被认为是治疗慢性肾病的先导化合物[1](±)-lingzhiol可通过手性HPLC拆分,它的两个异构体有相似的活性。在2014年,杨震课题组[2]首先用17步完成了(-)-lingzhiol的全合成,关键步骤为铑催化的[3+2]环加成反应。最近,秦红波课题组[3]用一个不同的环氧芳烃环化的方法,完成了(±)-lingzhiol的全合成。


这篇文章报道了一条简洁高效的合成(±)-lingzhiol的方法。在路线设计中,作者希望通过三乙基铝的2,3-环氧醇的半频哪醇重排/还原/内酯化构建核心5/5/6/6骨架。

具体合成路线从5,8-二甲氧基四氢萘酮出发,经氢化钠,碳酸二甲酯处理,得到化合物C。之后,C与甲基乙烯基酮在甲醇钠,加热条件下发生Robinson环合反应得到α,β-不饱和环酮D。低温下,Luche还原[4]得到醇E。但是令人意外的是,将Em-CPBA处理并不能得到想要的双键环氧化产物,而是得到了缩环产物FF’F可以被还原为GG是杨震课题组合成路线中的一个关键中间体。虽然羟基保护的2,3-环氧化合物有很多报道,但无保护2,3-环氧醇很少见。而这个反应是第一个由m-CPBA氧化引发的半频哪醇重排的例子。其容易发生重排可能是因为两个甲氧基的强给电子作用,稳定了过渡态中的苄基正离子。



为证明该重排机理,类似的无甲氧基取代和单甲氧基取代的环烯丙醇II’作为底物来研究该反应。结果与预期的结果一致,可以得到稳定的环氧化合物JJ’。并且在三乙基铝[5]作用下可以得到想要的四环内酯化合物KK’


接着,作者改善了反应条件,希望提高化合物F的选择性,经过一些条件筛选,选择二氯甲烷作溶剂,0℃反应,可以将F/F’的比例提高至10:1

最后,化合物G经过MOM保护,三氧化铬[6]的氧化,得到化合物L,最后在三氯化铝,叔丁硫醇作用下同时脱去MOM和两个甲氧基可以得到(±)-lingzhiol


关键词:杂萜,半频哪醇重排,全合成

亮点

这篇文章以7步,10.3%的总收率,完成了(±)-lingzhiol的全合成,其中有首次报道的一例酸催化的半频哪醇重排。另外,经串联的重排/还原/内酯化,构建5/5/6/6四环结构的一种独特方法也在文中报道。

评述

本文完成了(±)-lingzhiol的全合成,并发展了一个构建四环核心骨架的新方法。其合成路线不仅能高效完成(±)-lingzhiol的合成,也使用于其结构类似物的合成。

报道作者:高博文

备注和参考文献

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[4] A. L. Gemal, J. L. Luche, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5454

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[6] W. G. Salmond, M. A. Barta, J. L. Havens, J. Org. Chem. 1978, 43, 2057