(−)-Alstoscholarisine A的不对称全合成

Enantioselective Total Synthesis of (−)-Alstoscholarisine A

Xiao Liang,, Shi-Zhi Jiang, Kun Wei, and Yu-Rong Yang*(杨玉荣:中国科学院昆明植物研究所)

J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 2560−2562 [PDF] [SI]    DOI: 10.1021/jacs.6b00625

(−)-Alstoscholarisine A的不对称全合成

Alstoscholarisine家族天然产物分离于糖胶树植物Alstonia scholaris[1],该家族天然产物属于吲哚类生物碱。结构上,该家族生物碱均包含一个五环骨架结构以及5个连续手性中心。进一步的研究表明该家族生物碱对于促进成人NSC增殖具有潜在活性,其中天然产物alstoscholarisine A的活性最好(0.1μg/mL)。结构及活性上的特点也吸引了许多合成化学家的兴趣, Filip Bihelovic教授
Zorana Ferjancic教授率先完成了天然产物(±)-alstoscholarisine A的全合成[2],随后杨玉荣教授报道了该化合物的首次不对称全合成。


具体合成路线中,从已知化合物3-甲基吲哚(A)与4-烯基丁内酯(B)出发,在三甲基铝条件下得到烯丙醇化合物C。随后,利用铱催化的不对称傅克反应完成了第一个手性中心的构建[3],反应ee值高达99%,该反应也是整个不对称合成工作的关键。随后将得到的化合物D进行双羟化并保护得到化合物E,其中双羟化的立体选择性由底物自身控制。紧接着,在LiHMDS及苯硒溴条件下消除得到αβ-不饱和酰胺化合物F。接下来便是该合成工作的另一个亮点,作者通过一个共轭加成与adol串联反应,高效地构建三个连续手性中心,得到化合物G,其中adol反应得到的羟基d.r = 8:1


在盐酸、高碘酸钠条件下,双羟基的缩酮保护脱除并被氧化切断,紧接着自发环化得到半缩酮化合物H(d.r = 1:1)。将得到的混合物半缩酮H还原顺利的完成四氢吡喃环的构建[4]。通过两步反应将H中双键转化为醛得到化合物J, 最终通过一锅的还原胺化/环化反应完成了天然产物alstoscholarisine A的不对称全合成。

关键词(−)-Alstoscholarisine A,首次不对称全合成,铱催化的分子内不对称傅克烷基化反应,1, 4-加成与adol串联反应

亮点及评述

本文报道了天然产物(−)-alstoscholarisine A的首次不对称全合成。作者利用铱催化的分子内不对称傅克烷基化反应高效地构建了第一个手性中心,ee值高达99%,随后通过1, 4-加成与adol串联反应立体选择性地完成了另外三个连续手性中心的构筑,以此为基础,最终10步完成了该天然产物的不对称合成。

报道作者:余杰

责任校对:赵蒙

备注和参考文献:

[1] X.-W. Yang, C.-P. Yang, L.-P. Jiang, X.-J. Qin, Y.-P. Liu, Q.-S. Shen, Y.-B. Chen, X.-D. Luo, Org. Lett. 2014, 16, 5808
[2] F. Bihelovic, Z. Ferjancic, Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 2569
[3] Ir-催化的分子内不对称傅克反应:
(a) M. Bandini, A. Melloni, F. Piccinelli, R. Sinisi, S. Tommasi, A. Umani-Ronchi, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1424; (b) M.Bandini, A. Eichholzer, A. Gualandi, T. Quinto, D. Savoia, ChemCatChem, 2010, 2, 661; (c) M. Bandini, A. Bottoni, M. Chiarucci, G. Cera, G. P. Miscione, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 20690; (d) C.-X. Zhuo, C. Zheng, S.-L. You, Acc. Chem. Res. 2014, 47, 2558

CarreiraJ教授课题组相关工作:
(a) M. A. Schafroth, D. Sarlah, S. Krautwald, E. M. Carreira, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 20276; (b) J. Y. Hamilton, D. Sarlah, E. M. Carreira, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 994; (c) O. F. Jeker, A. G. Kravina, E. M. Carreira, Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 12166; (d) S. Krautwald, D. Sarlah, M. A. Schafroth, E. M. Carreira, Science, 2013, 340, 1065; (e) J. Y. Hamilton, N. Hauser, D. Sarlah, E. M. Carreira, Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 10759; (f) C. Defieber, H. Grützmacher, E. M. Carreira, Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 4482; (g) C. Defieber, M. A. Ariger, P. Moriel, E. M. Carreira, Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 3139
[4] (a) J. K. Choi, D. C. Ha, D. J. Hart, C. S. Lee, S. Ramesh, S. Wu, J. Org. Chem. 1989, 54, 279; (b) D. Kuzmich, S. C. Wu, D.-C. Ha, C.-S. Lee, S. Ramesh, S. Atarashi, J.-K. Choi, D. J. Hart, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6943