(−)-Aspidophylline A的不对称全合成

Iridium-Catalyzed Enantioselective Indole Cyclization: Application to the Total Synthesis and Absolute Stereochemical Assignment of (-)-Aspidophylline A
Shi-Zhi Jiang, Xue-Yi Zeng, Xiao Liang, Ting Lei, Kun Wei, Yu-Rong Yang*(杨玉荣:中国科学院昆明植物研究所)
Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4044-4048
[PDF] [SI]     DOI: 10.1002/anie.201511549

(-)-Aspidophylline A的不对称全合成

作为akuammiline家族生物碱的一员,天然产物(-)-aspidophylline A2007年由Kam教授课题组分离并报道[1]。该化合物在生物活性以及分子结构上的特点吸引了一大批合成化学家的关注。生物活性上,该化合物可以逆转KB细胞的耐药性;结构上,该五环生物碱包含一个三环的furoindoline结构以及一个[3,3,1]双环结构,中间的六元环包含5个手性中心。自2011Garg教授课题组首次完成了该化合物的全合成,目前已经有3个课题组完成了aspidophylline A的全合成工作,且这三个全合成均是消旋的合成[2]。然而,如何高效的完成相关生物碱的不对称全合成仍然具有一定的挑战性。
过渡金属催化的不对称烯丙基取代反应是有机合成中比较重要也是比较可靠的策略。近些年来,将吲哚及相关衍生物作为亲核试剂用于过渡金属催化的烯丙基取代反应已经有了很大的发展。例如,游书力教授报道了吲哚化合物A的分子内烯丙基去芳香化反应,得到螺环结构化合物B[3]2012年,Carreira教授利用Ir-催化体系报道了一组新颖的不对称polyene环化反应[4]。受以上工作的启发,杨玉荣教授尝试将Carreira教授的Ir-催化体系用于生物碱(-)-aspidophylline A的不对称合成中;利用新颖的吲哚烯丙基烷基化反应/亚胺环化的串联反应成功完成了(-)-aspidophylline A的核心四环结构的构建。该方法具有较广的底物适用性,进一步的条件优化证明Zn(OTf)2 作为添加物可以有效地提高反应产率。


具体路线中,作者从已知吲哚化合物H出发,利用Bach教授发展的策略[5]对吲哚2位进行烷基化得到化合物I,再经过几步简单转化可以得到铱催化的烯丙基取代反应前体化合物J。利用优化的Ir-催化体系,化合物J可以分别通过反应中间体KK’1:5的比例得到两个非对映异构体LL’,其中主要的顺式取代产物L为目标化合物。对化合物L’进行氧化切断得到醛M,紧接着在铜催化的体系[6]下可以以75%的收率将该醛转化为化合物N。最后,碱性条件下将酮化合物N三氟甲磺酰化并通过钯催化的插羰反应得到不饱和酯化合物O


从化合物O出发,通过一锅法反应在氧化条件下(CAN)可以在3位引入叠氮基团。该反应可能经历一个TMSOTf诱导的呋喃环开环过程(中间体O’),最终以近乎1:1的比例得到化合物P及目标化合物P’。利用Staudinger反应将叠氮基团还原得到氨基化合物Q,继而引入侧链R及乙酰基得到化合物T。最后一个环系的构建是通过镍催化的环化反应完成,最终碱性条件下脱除吲哚氮上的保护基得到天然产物(-)-aspidophylline A


关键词:(-)-Aspidophylline A akuammiline生物碱,不对称全合成,铱催化的吲哚烯丙基烷基化反应/亚胺环化串联反应

亮点及评述
杨玉荣教授从已知吲哚化合物H出发,通过C-H键活化将吲哚2位烷基化,并利用新颖的吲哚烯丙基烷基化反应/亚胺环化的串联反应顺利地完成了第一个手性中心的引入,最终完成了天然产物(-)-aspidophylline A 的首例不对称全合成。该策略也将为其他具有类似结构的吲哚化合物的全合成提供重要的参考。

撰稿人:余杰

责任校对:廖林萍

备注和参考文献:


[1] G. Subramaniam, O. Hiraku, M. Hayashi, T. Koyano, K. Komiyama, T.-S. Kam, J. Nat. Prod. 2007, 70, 1783.

[2] a) L. Zu, B. W. Boal, N. K. Garg, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 8877. b) M. Teng, W. Zi, D. Ma, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1814 c) W. Ren, Q. Wang, J. Zhu, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1818;

[3] Q.-F. Wu, H. He, W.-B. Liu, S.-L. You, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11418

[4] a) M. A. Schafroth, D. Sarlah, S. Krautwald, E. M. Carreira, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 20276; b) O. F. Jeker, A. G. Kravina, E. M. Carreira, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 12166; c) J. Deng, R. Li, Y. Luo, J. Li, S. Zhou, Y. Li, J. Hu, A. Li, Org. Lett. 2013, 15, 2022; d) J. Deng, S. Zhou, W. Zhang, J. Li, R. Li, A. Li, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 8185; e) S. Zhou, H. Chen, Y. Luo, W. Zhang, A. Li, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 6878

[5] a) L. Jiao, T. Bach, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 12990; b) L. Jiao, E. Herdtweck, T. Bach, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 14563.

[6] V. Van Rheenen, Tetrahedron Lett. 1969, 10, 985.    下图为下边根据相关文献推测该铜催化反应的机理: