免疫抑制活性天然产物Cocosolide的全合成及化学生物学研究

Discovery, Total Synthesis and Key Structural Elements for the Immunosuppressive Activity of Cocosolide, a Symmetrical Glycosylated Macrolide Dimer from Marine Cyanobacteria

SarathP.Gunaseke ra, Yang Li, RanjalaRatnayake, Danmeng Luo, Jeannette Lo, JosephH.Reibenspies, ZhengshuangXu, Michael J. Clare-Salzler, TaoYe, Valerie J. Paul, Hendrik Luesch (许正双:北京大学深圳研究生院,叶涛:北京大学深圳研究生院)

Chem. Eur. J. 2016, 22, 8158-8166 [PDF] [SI] DOI: 10.1002/chem.201600674

免疫抑制活性天然产物Cocosolide的全合成及化学生物学研究

Cocosolide是从海洋藻青菌中分离得到的二聚化大环内酯,其结构通过常规核磁分析、高分辨质谱和X-ray衍射鉴定确认其与海洋天然产物clavosolides A-D具有相似的骨架结构[1]2016年北京大学深圳研究生院叶涛教授和H. Leusch教授,以及许正双副教授合作完成了天然产物cocosolide的分离、结构鉴定、首次全合成及免疫抑制活性的研究。

Cocosolide的全合成研究从已知化合物A出发,对裸露的羟基经由三乙基硅基保护后在三甲基硅基甲基锂试剂作用下生成甲基酮化合物C。双(三甲基硅烷基)氨基钾(KHMDS)及N苯基双(三氟甲烷磺酸亚胺)PhNTf2)条件下生成化合物D。三甲基硅基甲基格式试剂与化合物D发生Kumada偶联[2],然后在催化量的CSA条件下选择性的脱除三乙基硅基保护基得到片段F


另外一个片段J中含有反式二取代环丙烷结构,该结构可由优化的Wadsworth–Emmons环丙烷化反应[3]GH为原料制得。反应结束后直接加入浓的氢氧化钠溶液将产物皂化,以利于对环丙烷产物的分离。将酸ILAH还原,再氧化至醛后,可在手性硼试剂作用下发生不对称烯丙基化反应得到产物I-a,保护游离的羟基并在氧化条件下切断双键生成醛J(该操作步骤可以大大降低分离纯化的难度)。


TMSOTf做路易斯酸催化片段FJ发生Sakurai环化,制得2,6-cis四氢吡喃环结构K。氧化切断双键后在低温条件下硼氢化钠立体选择性还原获得单一的化合物M,进一步在N溴代丁二酰亚胺(NBS)条件下装配糖苷配基单元后脱除两个苄醚保护,得到二醇结构P。选择性氧化一级羟基,大环内酯化二聚然后脱除硅醚保护基得到天然产物cocosolide


关键词:免疫抑制,天然产物,cocosolideWadsworth–Emmons环丙烷化,Sakurai环化,Kumada偶联

亮点及评述

文献报道了天然产物cocosolide的首次全合成。叶涛教授和H. Leusch教授,以及许正双副教授联合完成了具有免疫抑制活性天然产物cocosolide的全合成及化学生物学研究。文章使用Wadsworth–Emmons环丙烷化反应简洁高效的制备了反式二取代环丙烷结构,并利用Sakurai环化完成了2,6-二取代四氢吡喃环的构建。

撰稿人:周经经

责任校对:李洋

备注和参考文献:

[1] a) Erickson, K. L.; Gustafson, K. R.; Pannell, L. K.; Beutler, J. A.; Boyd, M. R. J. Nat. Prod. 2002, 65, 1303; b) Rao, M. R.; Faulkner, D. J. J. Nat. Prod. 2002, 65, 386

[2] Kumada偶联反应机理


[3] Delhaye, L.; Merschaert, A.; Delbeke, P.; Brione, W. Org Process Res Dev 2007, 11, 689