四氢吡咯并吲哚生物碱二聚体的合成

Copper catalyzed sequential arylation-oxidative dimerization of o-haloanilides: synthesis of dimeric HPI alkaloids

Xianfu Shen, Yongyun Zhou, Yongkai Xi, Jingfeng Zhao and Hongbin Zhang*
(张洪彬:云南大学)

Chem. Commum. 2015, 51, 14873-14876 [PDF] [SI] DOI: 10.1039/c5cc05378a.

四氢吡咯并吲哚生物碱二聚体的合成

四氢吡咯并吲哚(HPI)生物碱包括了一大类从植物、微生物、真菌中分离的天然产物。在这中间有一类HPI二聚体,引起了化学家的特别注意,因为其有相邻C3a-C3a’季碳中心的结构特点以及有趣的生物活性。但如何立体选择性合成这类含有季碳中心的二聚体生物碱是一个难题。在该领域,OvermanMavassaghi课题组都作出了一定的贡献。

但是目前为止,大部分HPI二聚体生物碱的合成主要以色胺或色氨酸衍生物为底物,很少有应用非吲哚或非氧化吲哚结构作为底物的例子。虽然目前色胺或色氨酸衍生物的氧化偶联的方法很有效,但氧化吲哚衍生物的氧化二聚较少被报导,且大多产率较低或立体选择性不好。本文报导了一种新的合成HPI二聚体(+)-chimonanthine(+)-folicanthine(-)-calycanthine的方法,该方法的特点是铜催化的不对称芳基化氧化二聚。


在合成路线中,应用作者之前发表文章中的方法[1],首先合成底物K1。苯胺Eγ-环丁内酯在三甲基铝作用下反应得到化合物G,然后在酰胺上引入苄基,Dess-Martin氧化剂将羟基氧化为醛基,再引入手性亚磺酰胺。硼氢化钠将亚胺还原为二级胺,再引入苄基,得到化合物K1


然后,作者开始以此为底物研究铜催化的芳基化二聚反应,希望氧化二聚可以在铜盐的作用下以”一锅”的形式进行。经过对于反应条件的筛选,以甲苯为溶剂,10%当量碘化铜为催化剂,2当量六甲基二硅基胺基锂作为碱,发生芳基化反应,然后用过氧叔丁醇作氧化剂发生氧化偶联得到二聚产物L1C3S-C3′S),L1C3R-C3′R)(产率78%)以及内消旋产物L1(产率7%),反应的非对映选择性(DL:meso>10:1),对映选择性(通过间氯过氧苯甲酸氧化后测定,ee=65%)较好。值得注意的是,如果将此反应碘化铜换为钯催化剂(Pd2(dba)3[2],氧化剂仍为过氧叔丁醇,无法得到二聚体,只能得到单体M,同时加入铜和钯催化剂仍能得到二聚体。这说明将负离子氧化为自由基主要是铜的作用,过氧叔丁醇的作用只是将一价铜氧化为二价铜。


这一方法被应用于(+)-chimonanthine(+)-folicanthine(-)-calycanthine的合成中。从(R)-(-)-叔丁基亚磺酰胺衍生物K2开始(与K1用相同的条件以68%总产率得到)。芳基化二聚反应的产物L2+L278%产率得到,ee=67%L2+L24N盐酸/甲醇溶液处理得到二胺N,再用2N盐酸溶液(2当量)在甲醇中重结晶可以以产率61%ee>99%得到单一异构体。甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠条件发生还原胺化反应[3],得到化合物O。用氯甲酸-1-氯乙酯[4]选择性脱除苄基得到二胺P。二胺P经二异丁基氢化铝还原胺化环化得到HPI结构Q。之后在Birch还原[5]得到(+)-chimonanthine(+)-chimonanthine用甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠处理得到(+)-folicanthine。最后(+)-chimonanthine在乙酸中回流[6],得到(-)-calycanthine


关键词:四氢吡咯并吲哚,生物碱,一锅反应,铜催化,氧化偶联

亮点

本文报道了非吲哚结构为底物的铜催化芳基化反应,以及氧化二聚的一锅反应得到四氢吡咯并吲哚结构,完成了(+)-chimonanthine(+)-folicanthine(-)-calycanthine的全合成。

评述

本文报导的氧化吲哚衍生物的氧化二聚较少被研究,且本文得到了较高的产率和立体选择性,该方法可以很好地应用于四氢吡咯并吲哚生物碱以及类似物的合成。

报道作者:高博文

备注和参考文献

[1] Y. Zhou, Y. Xi, J. Zhao, X. Sheng, S. Zhang, H. Zhang, Org. Lett. 2012, 14, 3116

[2] Y. Zhou, Y. Zhao, X. Dai, J. Liu, L. Li, H. Zhang, Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 4091

[3] 还原胺化反应:该反应机理是,首先是胺与羰基加成,缩合,生成羰基的结构类似物西弗碱(Schiff Base),后者接受氢供体的氢传递生成最终产物胺。详见:https://en.wikipedia.org/wiki/Reductive_amination

[4] R. A. Olofson, J. T. Martz, J. P. Senet, M. Piteau, T. Malfroot, J. Org. Chem. 1984, 49, 2081


[5] Birch还原反应:是指用钠和醇在液氨中将芳香环还原成1,4-环己二烯的有机还原反应。详见:https://en.wikipedia.org/wiki/Birch_reduction

[6] a) L. E. Overman, D. V. Paone, B. A. Stearns, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7702 b) M. Movassaghi, M. A. Shmidt, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3725