抗癌药物的分类与发展

癌症,又名恶性肿瘤,是由控制细胞分裂的增殖机制失常引起的疾病,即细胞非正常增生且增生的细胞可能局部侵入周围正常组织或器官,甚至经体内循环系统或淋巴系统转移或扩散到体内其他部位。

近年来,癌症已经成为一种严重威胁人类健康的常见病和多发病,平均每年死于癌症的患者达700万人,约占总死亡人数的13%,且该数字还在呈持续增长趋势。因此,治疗癌症的研究是当今世界的一项重要课题。癌症的治疗注重综合治疗的方式,而目前治疗癌症的手段主要有三种:手术治疗、放射治疗和化学治疗。手术治疗是除白血病、淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤外的实体瘤的首选治疗方案,将肿瘤与荷瘤器官及引流区域的淋巴结整体切除,为根治癌症提供了可能性。但由于个体差异和高风险,手术治疗的可接受性存在局限,而且也不能保证完全根治。放射治疗是利用射线破坏癌细胞DNA使其丧失分裂增殖能力从而杀灭癌细胞的方法。因为射线更能准确的集中于肿瘤组织,减少了对周围环境的损伤,所以可以通过提高剂量来提高疗效。放射治疗常伴有毒副作用,需要相应的术后处理。化学治疗,全称为化学抗癌药物治疗,简称化疗。化学药物治疗癌症兴起于20世纪40年代,经过60多年的研究发展,化学药物治疗已经成为癌症治疗的重要手段之一。正是由于抗癌药物的研发,一些肿瘤经化疗后产生不同程度的缓解,使病人的生命得以延长,而急性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、绒毛膜上皮癌等恶性肿瘤甚至可以通过化疗治愈。近年来,随着分子肿瘤学、分子生物学、表观遗传学等众多学科的迅猛发展以及癌症和抗癌机制研究的逐渐深入,新型抗癌药物不断涌现,数药联合应用的方案也被不断推出,化疗对实体瘤的疗效也在不断提高。但是化疗也具有一定的毒副作用,甚至会对身体的其他组织或器官造成损害。因此,寻找高靶向性、高抗肿瘤活性、低毒副作用的先导化合物也是抗癌药物研发的重要内容之一。

抗癌药物大致可分为三代产品:

第一代抗癌药物是传统的细胞毒药物,主要作用于DNA复制和细胞分化,包括直接作用于DNA的药物如烷化剂类、金属铂络合物、博来霉素等,干扰DNA合成的药物如叶酸拮抗物、嘧啶拮抗物等、干扰微管蛋白聚合抑制有丝分裂的药物如长春新碱、紫杉醇等。这一类如今仍然是临床上使用较多的药物,但由于高细胞毒性,对癌细胞和正常细胞的选择性低,普遍伴有严重的副作用。

第二代抗癌药物比第一代具有更高的选择性,属于靶向治疗药物。一类是细胞靶向的单克隆抗体,其靶点是在癌细胞上表达高于正常细胞的细胞表面受体,而单克隆抗体与药物组合物(ADCs)集合了第一代药物的优点和第二代药物的特异性从而具有更好的疗效。另一类是分子靶向药物,利用癌细胞与正常细胞在分子生物学水平上的差异,包括基因、酶、信号传导、细胞周期等方面的不同特性,定位到靶细胞的生物大分子或小分子上,抑制癌细胞的生长增殖并致其死亡。此外,血管生成抑制剂也对多种肿瘤和癌细胞的转移扩散显示出治疗效果,与常用抗癌药物共同使用可以提高疗效。第二代抗癌药物由于易产生耐药性而在应用上受到了限制。

第三代抗癌药物的研发不再以直接干扰DNA复制或细胞分化为导向,而是靶向对癌细胞的生长增殖更重要的细胞机制。过去的十几年研究陆续阐明了某些癌细胞生长发育的重要机制,当它们被抑制时就会产生良好的抗肿瘤作用,而且由于这些机制对于正常细胞是非必需的,因此开发的药物具有较好的选择性。这些机制包括热休克蛋白、分子伴侣、蛋白激酶和染色质修饰等。热休克蛋白作为分子伴侣广泛存在于生物体中,确保蛋白质正确折叠、维持正常功能并决定蛋白质是否被降解,根据相对分子量的不同划分为HSP90、HSP70、HSP23等,其中HSP90家族是目前的研究热点。泛素蛋白酶体系统是一个由多种蛋白质参与的耗能反应过程,细胞通过该过程特异性的对非必需蛋白质进行降解,而抑制泛素蛋白酶体是增加癌细胞内蛋白毒性应激的一种有效机制,目前蛋白酶抑制剂Bortezomib和Carfilzomib已先后于2003年和2012年经美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。染色质修饰属于表观遗传调控,包括DNA甲基化、组蛋白修饰等内容,第一类靶向组蛋白修饰的药物是组蛋白去乙酰化酶抑制剂,Vorinostat和Romidepsin也已被美国FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。

因为选择性高副作用小的特点,靶向抗癌药物具有良好的研究价值和应用前景,已经成为抗癌药物研发的热门领域。随着各学科的发展和研究的深入,癌细胞的生长发育机制也将被更全面的解析,这也将为靶向药物的研发提供更坚实的理论基础,而更多的具有抗癌活性的先导化合物也必将通过天然产物分离或有机化学合成被发现和研究。为了尽量避免出现药物诱导的单靶点的突变或使激活可替代的旁路途径,可以通过多机制或多途径来抑制癌细胞的化合物将会受到更多的关注。而在未来的抗癌药物治疗中也不再可能使用单一药物的疗法,针对肿瘤细胞的各种特点和生存机制,多种药物的组合治疗应该可以达到更好的疗效。