无保护基串联策略对Camptothecin和10-hydroxycamptothecin的全合成

Short Protecting Group-free Syntheses of Camptothecin and 10-Hydroxycamptothecin Using Cascade Methodologies

Peng Xu, Dong-Sheng Chen, Jie Xi, Zhu-Jun Yao*(姚祝军:南京大学化学化工学院配位化学国家重点实验室)

Chem. Asian J. 2015, 10, 976-981 [PDF] [SI]    DOI :10.1002/asia.201403190

无保护基串联策略对Camptothecin10-hydroxycamptothecin的全合成

Camptothecin (喜树碱) 是从中国的喜树中提取得到的生物碱类天然化合物,具有重要的抗癌活性。

在具体合成路线中,姚祝军课题组首先从经济易得的3-呋喃甲醛A出发,经两步转换得到内酯B,接着想通过氧化得到α, β-不饱和醛作为双烯体,再与烯醇醚C发生分子间氧杂 Diels-Alder反应,让人头疼的是,氧化得到的α, β-不饱和醛并不能稳定存在,论文作者智谋高深地筛选出了合适的氧化剂,氧化过程中原位与烯醇醚C反应,以71% 的产率得到重要片段D


与此同时,论文研究者采用之前的方法[1]构建另一片段H,用Me3Al作为路易斯酸,两个片段成功对接得到醇I,再将醇I氧化为醛J,紧接着发生缩合、烯烃重排、乙醇消除串联反应,得到天然产物前体K



最后通过Sharpless 不对称双羟化、半缩醛氧化[2],以16% 的总产率(从化合物E出发,8步)成功得到天然产物 (S)-camptothecin(S)-10-methoxycamptothecin 再经48% HBr水溶液酸解得到(S)-10-Hydroxycamptothecin。串联环化反应可能的反应机理如下图所示。

关键词Camptothecin,无保护基,分子间氧杂 Diels-Alder反应,串联反应

亮点评述姚祝军课题组在之前工作的基础上,通过简而易的起始原料和试剂,采用了无保护基、会聚性的合成策略及串联的方法,运用了条件温和且能工业生产的分子间氧杂Diels-Alder反应和TMSCl促进的串联反应,简洁高效地完成了天然产物喜树碱及10-羟基喜树碱的全合成研究。

撰稿人:贾雪雷

责任校对:高博文

备注和参考文献

[1] G. S. Liu, Q. L. Dong, Y. S. Yao, Z. J. Yao, Org. Lett. 2008, 10, 5393

[2] a) H. B. Zhou, G. S. Liu, Z. J. Yao, Org. Lett. 2007, 9, 2003 ; b) S. P. Chavan, M. S. Venkatraman, ARKIVOC  2005, 2005, 165