有机分子催化(-)-Haliclonin A的不对称全合成

Organocatalytic, Asymmetric Total Synthesis of (-)-Haliclonin A

Lian-Dong Guo, Xiong-Zhi Huang, Shi-Peng Luo, Wen-Sen Cao, Yuan-Ping Ruan, JianLiang Ye, Pei-Qiang Huang*(黄培强:厦门大学)

Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4064 –4068 [PDF] [SI]    DOI: 10.1002/anie.201512005

有机分子催化(-)-Haliclonin A的不对称全合成

2009年,Shin课题组从海洋生物Haliclona sp中分离得到天然产物haliclonin A[1],该课题组通过二维核磁和质谱等分析手段确定了该化合物的结构与绝对立体化学。Haliclonin A有很好的抗菌活性,对K562型白细胞也有很强的细胞毒性。Haliclonin A结构上有两个大环,核心结构是氮杂二环壬烷,该结构独特且有较大的合成难度。黄培强课题组基于之前的工作,2016年完成了该分子的首次不对称全合成。

其具体合成路线如下:

本合成路线以化合物A为起始原料,经过几步已知的简单转化得到化合物B。然后是有机分子C催化的不对称Michael反应,作者也筛选了其他有机小分子催化剂,在产率和选择性上都不如化合物C。对于新生成的手性季碳,作者通过与化合物E生成吲哚类化合物F,通过该化合物的单晶结构确定了绝对立体化学。得到化合物D之后,通过优化的IBX氧化[2]构建不饱和酮。然后通过五步简单转化生成化合物H,化合物H可以发生Pd催化的偶联反应转化为结构复杂的化合物I

得到化合物I之后,通过四氯化钛催化的aldol反应可以得到单一手性的化合物K,该化合物可以发生RCM构建分子中的一个大环结构。得到化合物L以后,接下来的重点工作是构建分子中另一大环结构。M经过简单转化得到化合物N,然后氧化发生Wittig反应得到RCAM反应的前体P

得到化合物P之后,在已知的标准条件下可以顺利的发生RCAM反应[3]MnCl2的作用是提高该催化剂的反应活性。然后采用Linder催化剂顺式还原炔烃。在镁粉超声的条件下脱除苯磺酰基并甲酰化,然后经过三步转化得到化合物W。最后在TBAF的条件下脱除TBS可以得到天然产物。

关键词haliclonin AIBX氧化,烯烃复分解,炔烃复分解

亮点及评述

黄培强课题组完成了天然产物haliclonin A的首次全合成,并确定了该化合物的绝对立体化学。在合成中,作者通过pd催化的偶联反应构建了氮杂二环壬烷,采用烯烃复分解、炔烃复分解构建分子中的两个大环结构。

撰稿人:陈凯

责任校对:廖林萍

备注和参考文献

[1] K. H. Jang, G. W. Kang, J. Jeon, C. Lim, H.S. Lee, C. J. Sim, K. B. Oh, J. Shin, Org. Lett. 2009, 11, 1713

[2] K. C. Nicolaou, D. L. F. Gray, T. Montagnon, S. T. Harrison, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 996

[3] (a) A. Fîrstner, G. Seidel, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1734– 1736 (b) A. Fîrstner, O. Guth, A. Rumbo, G. Seidel, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 11108