生物碱(-)-Huperzine Q 与 (+)-Lycopladines B 和 C的全合成

Total Syntheses of (-)-Huperzine Q and (+)-Lycopladines B and C
Benke Hong, Houhua Li, Jinbao Wu, Jing Zhang, and Xiaoguang Lei* (雷晓光:北京大学)
Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1011–1015 [PDF] [SI] DOI: 10.1002/anie.201409503

生物碱(-)-Huperzine Q (+)-Lycopladines B C的全合成

石松属(lycopodium) 生物碱是的一个数量庞大、结构新颖的天然产物大家族,目前已经分离出接近300个天然化合物分子。2002年,Zhu课题组分离得到(-)-huperzine Q[1] 2011Takayama课题组通过19步的全合成工作确定了该分子的绝对立体化学[2](如下图所示)。另外2006年,Kobayashi课题组分离得到(+)-lycopladines BC[3]



具体的全合成路线以手性不饱和酮A为原料,经两步转化得到螺环化合物BB在当量的催化剂C以及乙烯气体的存在下,发生酮烯复分解反应(carbonyl–olefin metathesis[4]得到三环产物E,产率48%,基于回收原料的产率为75%。反应中没有观测到由于区域选择性导致的异构体F,作者推测可能是因为所形成化合物F的环系有很高的扭转力,不利于反应的进行。反应中乙烯的关键作用主要体现在两方面:1) 与催化剂C反应生成活性物种Mo=CH2,从而促进反应中间体D的形成;2) 过量的乙烯也会导致中间体D的损失,使其回到初始原料B。因此,在此反应中BD是处在一个平衡过程中(如上图所示)。化合物E经过一锅的硼氢化和氧化过程得到二酮G(非对映异构体)。


二酮G在樟脑磺酸存在下实现C4手性中心的差向异构化环化过程,再经氢化脱苄基得到烯胺H。接下来就是关键反应,H经过CSANBS处理,以高达96%得到了目标环化的产物KK的结构经单晶确认,如上图所示)。在这步反应中首先形成溴鎓中间体I,进而溴鎓开环形成亚胺离子(中间体J),羟基进攻亚胺得到目标环化产物K。化合物K经过二碘化钐处理可以脱除溴原子同时还原羰基,得到天然产物(-)-huperzine Q,还原反应的立体选择性由底物自身的刚性骨架控制。雷教授在文中还尝试了仿生路线来构建(-)-huperzine Q的骨架,但是效果不是太好,此处不赘述,感兴趣的读者可以阅读原文。


在前面研究的基础上,合成作者从化合物E开始,经过两步官能团转化得到关环前体E。然后就是相似的脱Boc和环化过程,得到的中间体M既可以被分离出来也可以直接进入下一步的反应。在化合物MC15位存在α/β两种构型,比例大约为3.2:1,并且在酸性条件下可以相互转化。由于两种构型的缘故,在溴化之后出现了NO两个产物,关于反应的历程,合成作者给出了如下图所示的解释,图已将机理表达的很清晰,小编在此不做赘述。接下来就比较幸运了,NO在酸性条件下都可以经过中间体P得到二烯化合物R。后面经过1~2 步简单的转化可以分别得到天然产物(+)-lycopladine BC


关键词:lycopodium huperzine Q lycopladines,复分解反应,epoxyamines

亮点与评述:
本文报道了三个Lycopodium家族生物碱的全合成工作,其中(+)-lycopladines B C为首次全合成。合成作者通过乙烯促进的酮烯复分解反应(carbonyl–olefin metathesis)、烯胺的溴化及其转化反应构建了三个天然产物的主要骨架,此外他们还探索了(-)-huperzine Q的仿生合成路线,对于这类生物碱的合成及后续研究有重要的意义。

撰稿人:闫加磊

责任校对:陈凯

备注和参考文献:

[1] C. H. Tan, X. Q. Ma, G. F. Chen, D. Y. Zhu, Helv. Chim. Acta 2002, 85, 1058

[2] A. Nakayama, N. Kogure, M. Kitajima, H. Takayama, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8025

[3] K. Ishiuchi, T. Kubota, T. Hoshino, Y. Obara, N. Nakahata, J.Kobayashi, Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5995

[4] a) I. Schopov, C. Jossifov, Makromol. Chem. Rapid Commun.1983, 4, 659; b) J. R. Stille, R. H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 855; c) J. R. Stille, B. D. Santarsiero, R. H. Grubbs, J. Org. Chem. 1990, 55, 843; d) G. C. Fu, R. H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 3800; e) C. Jossifov, Eur. Polym. J.1993, 29, 9; f) K. C. Nicolaou, M. H. D. Postema, C. F. Claiborne, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1565; g) J. D. Rainier, S. P. Allwein, J. M. Cox, J. Org. Chem. 2001, 66, 1380; h) K. Iyer, J. D. Rainier, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12604; i) K. S. Lokare, A. L. Odom, Inorg. Chem. 2008, 47, 11191

烯复分解反应(carbonyl–olefin metathesis )在乙烯的参与下,金属卡宾先与乙烯反应,生成Mo=CH2中间体,进而先与底物中双键反应,生成底物的卡宾物种,在之后进行分子内Mo=CH2与羰基的反应,其反应历程如下图所示(ref. 4d)。