组蛋白去乙酰化酶抑制活性的天然产物Burkholdac A和 Burkholdac B

细菌Burkholderia malleiBurkholderia pseudomallei分别是鼻疽和类鼻疽的病原,因为潜在的生物恐怖威胁被美国卫生研究所和疾病预防控制中心认定为优先病原体。其基因组含有很多小分子生物合成基因簇,能够编码致病性小分子。一般情况下,这些小分子作为细菌的次级代谢产物都可以对宿主的蛋白质组产生特异性作用,引起了研究者们的兴趣。Burkholderia thailandensis E264是这两者的近亲,但不被认为是人类病原体,因此可以作为研究Burkholderia菌属的模式生物。2011年,Brady教授小组报道从B. thailandensis E264的次级代谢产物中分离得到两个新的具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的天然产物Burkholdac A2.2-1)和 Burkholdac B2.2-2)。

Burkholdacs

2.16
Burkholdac A & B的来源和结构

Brady教授小组根据HRMSNMR数据解析出了分子Burkholdac A & B的结构,如图2.1所示。Burkholdac A15元环的环脂肽化合物,包括一个3-羟基-4-氨基-5-甲基己酸片段、一个D半胱氨酸、一个L甲硫氨酸以及一个(E)-3-羟基-7-巯基– 4-烯庚酸片段,其中D半胱氨酸与庚酸片段之间连接形成二硫键结构。而各个片段之间的连接顺序是通过对生源合成基因簇的研究推测得到的。此外,Burkholdac B在结构上比Burkholdac A多一个亚甲基。根据其结构特点,Burkholdac A & B可归于酰化缩肽类(acyldepsipeptidesHDACi,与其结构相似的HDACi还有Spiruchostatins A(2.2-3)和B(2.2-4)、FK228(2.2-5)、FR901375 (2.2-6)。

2.17
Burkholdac A & B的结构类似分子

分子2.2-32.2-6均为活性前体,当进入体内后二硫键先被还原再表现出组蛋白去乙酰化酶抑制活性,所以该类HDACi的金属选择区是还原后生成的长链的端位巯基。Brady教授小组对Burkholdac B的生物活性进行了初步测定,发现还原二硫键后,Burkholdac B可以选择性的对HDAC1, 2, 3表现出抑制活性,IC50大约为30nM,而对于HDAC4-10的抑制活性则超过纳摩尔水平。研究表明,虽然B. thailandensis不是人类的病原体,但却可以传染其他生物体,所以Burkholdacs对于其致病机理的影响还有待研究。

2.18
FK228作用机制

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