6‑(R)‑Fluoroswainsonine 和 5‑(R)‑Fluorofebrifugine的全合成

Pd(II)-Catalyzed Aminofluorination of Alkenes in Total Synthesis 6(R)Fluoroswainsonine and 5(R)Fluorofebrifugine

Liang Wu, Pinhong Chen,* Guosheng Liu*(陈品红:中国科学院上海有机化学研究所,刘国生:中国科学院上海有机化学研究所)

Org. Lett. 2016, 18, 960−963 [PDF] [SI]    DOI: 10.1021/acs.orglett.6b00030

6(R)Fluoroswainsonine 5(R)Fluorofebrifugine的全合成

苦马豆素(swainsonine)是一种抗癌生物碱,它在治疗神经胶质癌和胃癌方面有很大的潜力,常用作抗癌药物的辅助剂。常山碱(febrifugine)是一种喹唑啉酮类生物碱,从中国的草本植物黄常山中首次分离得到,具有抗疟疾的作用。早前研究表明,在有机分子中引入氟原子可以显著地提高成药性,特别是胺的旁边引入氟原子,可以减少其碱度,增加生物活性和亲脂性。所以刘国生/陈品红课题组对苦马豆素和常山碱这两个天然产物的氟化物进行了首次全合成研究。

在具体合成路线中,刘国生/陈品红课题组首先从简单底物L-丝氨酸出发,经过对甲苯磺基保护氨基和烯丙基化反应得到化合物A,接着几步简单转化形成保护的二醇化合物B。在论文作者之前的工作中,他们发展了一种钯催化分子内的烯烃aminofluorination反应[1],在本次全合成研究中经过条件优化,以68%的收率、dr93:7得到化合物C,随后经几步保护基变换得到重要的中间体化合物D。通过Swern 氧化和Wittig反应,化合物D很顺利地转化为烯烃化合物E,接着在钠/萘的条件下脱保护,再用烯丙基甲酸酯保护,在四三苯基膦钯条件下烯丙基胺基化得到双烯化合物F[2]。双烯化合物F转化为关环化合物G时,刘国生/陈品红课题组研究比较了第一代和第二代Grubbs催化剂,发现第二代Grubbs催化剂有更好的反应性,并且添加Lewis 酸、Bronsted酸可以改善产率[3]。接着,经过Sharpless不对称双羟基化,保护生成的二醇化合物,再脱保护成功得到目标产物6(R)Fluoroswainsonine


接下来对目标分子5(R)Fluorofebrifugine 的合成,论文研究者采用相同的中间体化合物D,通过甲磺酰基保护羟基,接着形成碘化物,在一价铜的条件下与格式试剂偶联得到烯烃化合物H,随后将对甲基苯磺酰基保护变换为叔丁氧羰基保护得到化合物I,接着使用Upjohn条件烯烃双羟化,随后形成环氧化合物J。最后,喹唑啉酮亲和进攻环氧,再氧化生成的羟基得到酮,脱除苄基与叔丁氧羰基保护,以51%收率成功得到产物5(R)Fluorofebrifugine

关键词Swainsoninefebrifugine,关环复分解反应,烯烃aminofluorination反应

亮点评述刘国生/陈品红课题组在之前工作的基础上,通过简单的起始原料,采用钯催化分子内的烯烃aminofluorination反应,以很高的区域选择性和非对应选择性构建关键中间体,再由中间体出发分别高效地首次合成了天然产物氟化物6(R)Fluoroswainsonine(共14步,总产率9.4%)和5(R)Fluorofebrifugine(共15步,总产率9.2%),此类天然产物氟化物的合成为天然产物生物活性的改造,及其成药性做出了重要贡献。

撰稿人:贾雪雷

责任校对:赵蒙

备注和参考文献

[1] T. Wu, G. Yin, G. Liu, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16354

钯催化分子内的烯烃aminofluorination反应机理:


[2] R. W. Bates, M. R. Dewey, Org. Lett. 2009, 11, 3706

[3] C. W. G. Au, S. G. Pyne, J. Org. Chem. 2006, 71, 7097