(+)-Uprolide F的结构修正与全合成

Structural Revision of (+)-Uprolide F Diacetate Confirmed by Asymmetric Total Synthesis

Liangyu Zhu, Rongbiao Tong* (童荣标:香港科技大学)

Org. Lett. 2015, 17, 1966−1969 [PDF] [SI]    DOI: 10.1021/acs.orglett.5b00700

(+)-Uprolide F的结构修正与全合成

1995, Rodriguez课题组分离得到4个的天然产物,将其命名为uprolides D–G[1]。由于该家族分子有潜在的生物医学研究价值,其合成吸引着很多化学家的兴趣。早期的合成研究表明最初分离课题组对uprolide的结构鉴定有误。2015年,童荣标课题组通过全合成的手段确定了uprolide G的正确结构[2]。基于上篇文章鉴定构型方面的发现,该课题组对uprolide F的正确结构进行了推测。在同一年,童荣标课题组又完成uprolide F的全合成工作,并确定了该化合物的正确结构。

其具体合成路线如下:

本合成的首先合成片段E与片段K。其中片段E的合成从巴豆醇出发,通过Sharpless不对称环氧化,然后经过两步简单转化的到化合物B。然后用乙烯基格氏试剂打开环氧并用TBS保护新生成的二级醇。烯烃类化合物D通过硼氢化氧化、然后转化为Julia前体E。另一片段从化合物F开始,通过简单转化合成化合物G,用Ac保护三基羟基然后脱除苄基得到化合物H。化合物H经过三步简单转化为甲基酮I,然后乙烯基格氏试剂进攻酮得到化合物J。脱除化合物JTIPS保护基并用TES保护分子中的两个羟基,然后切断末端双键的到化合物K


采用Julia反应连接片段E与片段K可以立体专一的得到化合物L,选择性的脱除一级TESPd/C加氢双键并氧化新生成的一级羟基。醛M可以发生Baylis-Hillman反应[3],该反应以2:1的选择性得到化合物N。化合物N经过溴代、脱除PMB保护基并氧化得到醛O


化合物O通过NHK反应[4]立体单一性的得到化合物P,脱除TBS保护基后,本文意外的发现在不同的条件下,可以形成五元环内酯和六元环内酯,该发现对于合成类似的化合物有很重要的意义。最后化合物R在乙酸酐的条件下顺利地实现乙酰化,得到的化合物与天然产物氢谱、碳谱和旋光都能很好地对应,因此确定了天然产物的绝对立体化学。

关键词(+)-Uprolide F,全合成,NHK反应,Baylis-Hillman反应

亮点及评述

童荣标课题组完成uprolide F正确结构的全合成工作,该合成21步,总产率为4.5%。该合成在完成uprolide G的基础上完成,在关环策略上有比较大的创新,采用NHK反应完成uprolide F大环结构的构建。在合成中,作者发现了意想不到的酯交换反应,该反应的发现对于合成α亚甲基-γ-内酯的化合物有参考意义。

撰稿人:陈凯

责任校对:闫加磊

参考文献:

[1] (a) A. D. Rodríguez., I. C. Pinna, J. J. Soto, D. R. Rojas, C. L. Barnes, Can. J. Chem. 1995, 73, 643 (b) A. D. Rodríguez, J. J. Soto, I. C. Pina, J. Nat. Prod. 1995, 58, 1209

[2] L.Zhu, Y. Liu, R. Ma, R. Tong, Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 627

[3] (a) D. Basavaiah, A. J. Rao, T. Satyanarayana, Chem. Rev. 2003, 103, 811 (b) D. Basavaiah, B. S. Reddy, S. S. Badsara, Chem. Rev. 2010, 110, 5447


[4] H. E. Zimmerman, M. D. Traxler, J. Am. Chem. Soc.
1957, 79, 1920