Maoecrystal V的全合成研究

Total Synthesis of Maoecrystal V

Wei-Bin Zhang, Guang Lin, Wen-Bin Shao, Jian-Xian Gong*, Zhen Yang *(龚建贤:北京大学,杨震:北京大学)

Chem. Asian J. 2015, 10, 903-909 [PDF] [SI]    DOI: 10.1002/asia.201403228

Asymmetric Total Synthesis of (-)-Maoecrystal V

Wei-bin Zhang, Wen-bin Shao, Fu-zhuo Li, Jian-xian Gong*, Zhen Yang *(龚建贤:北京大学,杨震:北京大学)

Chem. Asian J. 2015, 10, 1874-1880 [PDF] [SI]    DOI: 10.1002/asia.201500564

Maoecrystal V的全合成研究

天然产物maoecrystal V是由孙汉董院士于2004年分离于中国传统药用植物isodon eriocalyx(毛萼香茶菜),该二萜类天然产物具有显著的抗癌活性,在人类Hela细胞的活性测试中,其IC50值达到大约20ng/mL[1]。相对于其他同家族的二萜类化合物,maoecrystal V的结构也具有一定的独特性与复杂性:由下图可以看出,分子的主体结构为一个五环体系,其中包含一个[2,2,2]-桥环(D/E环)以及一个高度取代的四氢呋喃环(B环);除此之外,分子中包含六个手性中心,其中三个为连续手性中心,两个为季碳中心(C9C10)。正是由于优良的活性以及独特的结构使得maoecrystal V成为合成化学家竞相挑战的对象。


2010年,北京大学深圳研究生院的杨震教授课题组率先完成了(±)-maoecrystal V的首例全合成[2],随后又有三个课题组报道了该分子的全合成工作:其中Danishefsky教授课题组[3]Zakarian教授课题组[4]分别完成的是消旋体的合成,2014Zakarian教授课题组[5]Thomson教授课题组[6]又分别报道了maoecrystal V的不对称全合成。

2015年,杨震教授以全文的形式在Chem. Asian J.报道了其课题组首次完成maoecrystal V全合成的工作细节,随后在同一期报道了该分子的不对称全合成。本文将首先从全文出发介绍第一代消旋全合成,并与后期改进的不对称策略进行对比。

消旋全合成:

合成从商业可得的原料A开始,碱性条件下与碳酸二甲酯反应得到β-酮酯化合物B。随后与芳基铅化合物C[7]反应构建C10位季碳中心,得到消旋化合物D。通过一系列的条件筛选,使用硼氢化四甲铵可以以81%的收率立体选择性地还原羰基得到目标化合物F,文章推测立体选择性可能来源于铵盐(硼氢化四甲铵)与底物中芳基的碳正离子-π-相互作用[8],通过过渡态E进而使得负氢从Si面进攻得到立体专一的化合物F。最后进一步将甲酯还原得到关键中间体化合物G


得到中间体G后,他们尝试了三种策略来完成关键环系的构建。策略1:利用分子内的Diels-Alder反应构建[2,2,2]桥环体系及oxidative C-O键构建来最后完成四氢呋喃环的构建的策略;策略2:利用分子内氧杂Michael反应构建IMDAintramolecular Diels-Alder)反应前体;策略3:利用铑催化的O-H键插入来完成IMDA前体的合成。其中,策略1成功的完成了桥环的构建,但是oxidative C-O键反应构建四氢呋喃环以失败告终;策略2中的氧杂Michael反应也无法实现;最终,借助于铑催化的分子内O-H键插入,他们成功地完成了IMDA前体化合物的制备,并完成了天然产物的全合成,具体路线如下:

从化合物G出发,通过两步转化可得到重氮磷酸酯化合物H,紧接着在铑催化剂条件下原位生成铑卡宾并发生分子内氧氢键插入得到内酯化合物I。在Horner–Wadsworth–Emmons 反应条件下,磷酸酯化合物与甲醛烯化得到化合物J,脱除MOM保护基得到了IMDA前体化合物K


接下来便是整个全合成的关键,利用去芳香化/Diels-Alder反应构建maoecrystal V的核心五环结构。在Wessely oxidation反应条件下,四乙酸铅可将化合物K中的芳基氧化得到两个异构体L-1L-2,其中中间体L-1在封管条件下可分别通过endo-选择性及exo-选择性得到化合物M-1M-2,异构体L-2则专一性的通过exo-DA反应得到化合物N,其中的主产物M-1为目标化合物。


完成了核心五环体系的构建,还需要对一些官能团进行修饰,主要是烯丙位C1位的氧化以及乙酰基的脱除。在NBS以及过氧化苯甲酰条件下对烯丙位C1进行溴代,得到化合物O,进一步在自由基条件下利用TEMPO捕获C1位自由基[9],最终在锌的条件下得到烯丙位的羟基,得到烯丙醇化合物Q。紧接着在二碘化钐条件下脱除乙酰基,利用Lindlar催化剂区域选择性地还原[2,2,2]桥环上的双键,并将C1位羟基氧化得到天然产物C16位的差向异构体S。最终,在DBU条件下,化合物S可以通过异构得到天然产物maoecrystal V


不对称全合成:

2015年,在上述消旋全合成研究的基础上,杨震教授课题组通过调整早期C10位季碳中心的构建策略,成功实现了maoecrystal V的不对称全合成。在前面介绍的第一代全合成中,杨震教授课题组利用芳基铅化合物参与的芳基化构建C10位季碳中心得到消旋化合物G;而在改进的不对称路线中,他们利用semi-pinacol反应引入C10C5位的手性中心,得到光学纯的化合物G*,进而完成了不对称全合成。


从消旋全合成路线中的化合物B出发,通过三步简单的官能团转化可以得到烯丙醇化合物U,进而利用Sharpless不对称环氧化可以以92%的收率以及99%ee值得到环氧化合物V。通过Dess-Martin氧化得到醛W,然后在正丁基锂条件下与溴苯化合物加成得到一对非对应异构体的化合物X,即为下一步semi-pinacol重排反应的前体。


Semi-pinacol重排反应一直被认为是立体选择性地构建季碳中心的一个重要手段,他们期望利用从环氧化合物出发通过该反应立体选择性的构建C10位的季碳中心。通过一系列的条件筛选,作者发现利用二乙基氯化铝作为路易斯酸并加入4A分子筛可以有效地实现这一转化(见下图),得到中间体化合物Y,随后原位得到半缩醛化合物Z,最后加入锂铝氢直接将该半缩醛还原得到顺式二醇化合物G*。从化合物到G*是通过一锅法得到,两步产率为50%ee值可达到89%


得到化合物G*之后,后续的路线与第一代消旋全合成的路线相同,包括铑催化的O-H键插入、HWE反应、去芳香化/Diels-Alder反应以及Sm2I介导的去乙酰基反应,这里不再赘述。

关键词: Maoecrystal V,消旋全合成,不对称全合成,芳基铅化合物参与的芳基化反应,Semi-pinacol重排反应,铑催化的O-H键插入,HWE反应,去芳香化/Diels-Alder反应,Sm2I介导的去乙酰基反应

亮点及评述

本文报道了杨震教授课题组对于Maoecrystal V的合成研究进展。杨震教授课题组以全文的形式详细阐述了其在2010年报道的Maoecrystal V的消旋全合成路线,该路线利用芳基铅化合物参与的芳基化反应构建了关键的C10季碳中心,并利用铑催化的O-H键插入,HWE反应,去芳香化/Diels-Alder反应等完成了核心五环结构的合成,最终完成了Maoecrystal V的消旋全合成;而在其不对称合成路线中,该课题组改进策略,使用Semi-pinacol重排反应立体选择性的完成了C10位关键季碳中心的构建,为后续不对称合成奠定了基础。

撰稿人:余杰

责任校对:汪鲁顺

备注和参考文献:

[1] S. H. Li, J. Wang, X. M. Niu, Y. H. Shen, H. J. Zhang, H. D. Sun, M. L. Li, Q. E. Tian, Y. Lu, P. Cao, Q. T. Zheng, Org. Lett. 2004, 6, 4327
[2] J. Gong, G. Lin, W. Sun, C. C. Li, Z. Yang, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 16745
[3] F. Peng, S. J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18860
[4] P. Lu, Z. H. Gu, A. Zakarian, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 14552
[5] P. Lu, A. Mailyan, Z. Gu, D. Guptill, H. Wang, H. Davies, A. Zakarian, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 17738
[6] C. Zheng, I. Dubovky, L. Lazarski, R. Thomson, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 17750
[7] a) J. T. Pinhey, Aust. J. Chem. 1991, 44, 1353; b) G. I. Elliot, J. P. Konopelski, M. M. Olmstead, Org. Lett. 1999, 1, 1867
[8] a) J. C. Ma, D. A. Dougherty, Chem. Rev. 1997, 97, 1303; b) S. Yamada, C. Morita, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 8184
[9] a) D. L. Boger, J. A. Mckie, J. Org. Chem. 1995, 60, 1271; b) B. Castagner, J. L. Leighton, Tetrahedron, 2007, 63, 5895