Steenkrotin A的全合成

Total Synthesis of Diterpenoid Steenkrotin A

Saiyong Pan, Jun Xuan, Beiling Gao, An Zhu, Hanfeng Ding*(丁寒锋:浙江大学化学系)

Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 6905 – 6908. [PDF] [SI]    DOI: 10.1002/anie.201502034

Steenkrotin A的全合成

Steenkrotin AB是从C. Steenkampianus叶子中分离得到的二萜类化合物,具有抗疟原虫的活性。20154月浙江大学丁寒锋教授课题组从简单原料出发,以18步反应高效完成了(±)-steenkrotin A的首次全合成[1]


具体合成路线中,他们从已知化合物A出发经两步转化得到中间体B,然后进行环丙烷化得到OH插入反应的前体,随后发生铑卡宾参与的OH插入反应得到化合物G[2]


得到OH插入的产物G以后经4步简单转化作者得到了分子内carbonyl-ene 环化[3]的前体H。作者筛选了一系列的酸性催化剂,如BF3·Et2O, TMSOTf, Me2AlCl, EtAlCl2, Sc(OTf)3, SnCl4,TiCl4, CF3SO3Haq. HCl,但都导致底物分解或得不到所需手性的关环产物,最终发现在HF.Py的条件下可以以较高的收率得到了关环产物I。随后7元环上羟基选择性地烷基化,得到Ueno–Stork环化[4]的前体K。在Ueno–Stork环化反应中,在SmI2/HMPA条件下从7-5并环的凹面发生反应以50%的收率生成所需立体中心的化合物L;同时,还得到了35%的副产物M,该副产物应该来源于K脱溴的副反应,且可以在酸性条件下重新回到原料K

L经过2步简单转化得到了ketyl–olefin环化[5]的前体化合物NNSmI2/HMPA的条件下发生自由基环化反应以C35:1d.r.值得到了三环化合物O。然后氧化化合物中的3个羟基得到aldol反应的前体化合物P。经筛选发现,在KOH条件下P可以发生aldol缩合反应,同时醇解脱去苯甲酰基,得到Michael加成的产物QR(Q:R=6.3:1)Q可以在DBU条件下以92%的收率得到R。接着,他们通过氧化,还原和选择性氧化实现了C7位羟基手性的反转得到了天然产物前体化合物S。从S出发在碱性条件下脱去一分子的甲醇实现了天然产物steenkrotin A的首次全合成。有趣的是作者在最后一步消除反应的过程中不但得到了天然产物T,还得到了少量的C7-epiT。作者推测在最后一步消除的过程中可能存在串联的vinylogous retro-aldol/aldol过程。作者给出了C7-epiT形成的可能历程,并做了以下尝试:


经过条件筛选研究,作者认为C7-epi-T的产生是从P经过UR的过程。同时,他们还发现P在碱性条件下可以经过PUV-1V-2U’ S的过程得到天然产物合成的重要前体S。这样就将原本从P出发完成(±)steenkrotin A的全合成所需要的6步反应缩减到了2步,大大提高了合成效率。

关键词:
全合成,(±)Steenkrotin A,铑催化的 O-H键插入反应,二碘化钐介导的Ueno–Stork反应,carbonyl-ene环化反应

亮点:

丁寒锋教授课题组从已知化合物出发共用了18步反应,完成了(±)-steenkrotin A的首次全合成。在具体过程中通过Rh催化的氧氢键插入反应构建了中间体G,然后通过分子内carbonyl-ene反应得到了7-5并环化合物I。化合物K经过两次SmI2介导的Ueno–Stork反应和ketyl–olefin环化反应得到了重要中间体OO经几步简单转化实现了天然产物(±)-steenkrotin A的全合成。

评述:

Steenkrotin A具有抗疟原虫的活性,其全合成工作对于促进该家族分子的生物学研究具有重要意义。在合成上设计巧妙,反应高效,可为该家族分子后续的合成提供参考。

撰稿人:汪鲁顺

责任校对:闫加磊

参考文献:

[1] S. Pan, J. Xuan, B. Gao, A. Zhu, H. Ding, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 6905

[2] T. Ye, M. A. McKervey, Chem. Rev. 1994, 94, 1091

[3] E. Arundale, L. A. Mikeska, Chem. Rev. 1952, 51, 505

[4] a) Y. Ueno, K. Chino, M. Watanabe, O. Moriya, M. Okawara, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5564; b) G. Stork, R. Mook, Jr., S. A. Biller, S. D. Rychnovsky, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 3741

[5] a) T. L. Fevig, R. L. Elliott, D. P. Curran, J. Am. Chem. Soc.
1988, 110, 5064; b) J. G. M. Morton, C. Draghici, L. D. Kwon, J. T. Njardarson, Org. Lett. 2009, 11, 4492; for a recent review, see:c) M. Szostak, N. J. Fazakerley, D. Parmar, D. J. Procter, Chem. Rev. 2014, 114, 5959