(+)-alsmaphorazine E的不对称全合成与结构修正

Enantioselective total synthesis and structural reassignment of (+)-alsmaphorazine E via a traceless chirality transfer strategy

Kuan Yu, Beiling Gao, Zhaobo Liu and Hanfeng Ding* (丁寒锋:浙江大学)

Chem. Commun., 2016, 52, 4485-4488 [PDF] [SI]    DOI: 10.1039/c6cc00930a

(+)-Alsmaphorazine E的不对称全合成与结构修正

在亚洲和非洲的热带地区,糖胶树广泛存在且很早就被用于治疗哮喘、咳嗽等疾病。因此,从该植物中分离活性成分一直是研究热点。2012Morita课题组从糖胶树中分离得到的三个结构新颖的吲哚类生物碱[1],并将其命名为(+)-alsmaphorazines C-E。基于此,(+)-alsmaphorazines C-E的合成与生物学研究有很重要的意义。2016年,丁寒锋完成了天然产物(+)-alsmaphorazine E的全合成工作并确定了该天然产物的绝对立体化学。

其具体合成路线如下:

本合成以色氨酸衍生物A为起始原料,首先在碱性条件下形成苄酯,然后在醋酸条件下还原吲哚。化合物B接酰胺键得到氧化偶联前体D,在自由基氧化剂的条件下[2],重新形成吲哚并在2位发生偶联反应得到化合物E,通过Krapcho反应以1:1的比例得到化合物FJ,本文发现在氧化条件下,这两个异构体可以转化为化合物H,在该步骤中,化合物G可以顺利的发生环氧化然后开环,而化合物F却不能发生此过程。加入碱可以将化合物F转化为G,从而实现该步转化。


在得到化合物H之后,采用TES保护三级羟基,加氢脱苄酯,然后再自由基的条件[3]下脱羧得到化合物J。用TFA脱除Boc保护基并与碘化物L连接,然后通过锡试剂构建不饱和双键。在这一步中,本文意外的发现得到的主要产物为打开五元环的化合物N,化合物M却只有10%的产率。幸运的是,在自由基的条件下,这两种产物都可以转化为化合物O


烯烃化合物O通过硼氢化氧化,然后氧化新生成的一级羟基。在脱除TES的过程中,醛α为的手性发生反转。然后醛R与甲基格氏试剂反应(新生成手性中心两种构型的比例为3:1)。在DBU的条件下,酯基α位的手性翻转得到天然产物。本文发现该化合物的氢谱、碳谱、旋光都能与天然产物很好的对应,因此确定该天然产物的真实构型与分离文献之前确定的构型是相反的。

关键词Alsmaphorazine E,全合成,自由基氧化偶联,Krapcho反应

亮点及评述

丁寒锋课题组通过氧化偶联、自由基关环等反应构建了天然产物alsmaphorazine E复杂的环系结构,为合成类似的吲哚类生物碱提供了新的思路。本次合成为alsmaphorazine E的首次全合成,并确定了该化合物的绝对构型,为该类化合物的生物学研究提够了条件。

撰稿人:陈凯

责任校对:赵蒙

备注和参考文献:

[1] K. Koyama, Y. Hirasawa, A. Nugroho, T. Kaneda, T. Hoe, K. Chan, H. Morita, Tetrahedron, 2012, 68, 1502

[2] C. Zhu, Z, Liu, G. Chen, K. Zhang, H. Ding, Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 879


[3] M. Beaulieu, X. Ottenwaelder, S. Canesi, Chem. Eur. J. 2014, 20, 7581