Amathaspiramides B, D和F的实用性不对称全合成

Practical Asymmetric Synthesis of Amathaspiramides B, D, and F

Sen-Lin Cai, Ran Song, Han-Qing Dong, Guo-Qiang Lin, Xing-Wen Sun* (孙兴文:中国科学院上海有机化学研究所)

Org. Lett. 2016, 18, 1996 −1999 [PDF] [SI] DOI: 10.1021/acs.orglett.6b00588

Amathaspiramides B, DF的实用性不对称全合成

Amathaspiramides B(A), D(B)F(C)是从苔藓虫Amathia wilsoni中分离出的一类具有多官能团化的氮杂二螺环特征结构的天然产物[1],其结构中具有三个连续的手性中心。该类天然产物具有特殊的化学结构及生物活性,吸引了合成化学家的注意。已有的合成工作发现,amathaspiramides B(A)D(B)中的8R缩醛胺手性中心热力学稳定性差于amathaspiramides F(C)中的8S缩醛胺手性中心。2016年,孙兴文教授课题组利用锌作用的氮杂Barbier烯丙基化反应实现了amathaspiramides B(A), D(B)F(C)的全合成。


二酯化合物D和手性亚磺酰胺E经脱水缩合生成亚胺化合物F,亚胺F和由烯丙基溴G及锌粉原位生成的烯丙基锌化合物在N,N-二乙基甲酰胺(DEF)为溶剂,-40 oC条件下经氮杂Barbier烯丙基化反应可以以82:%的产率,10:1的非对映选择性生成目标产物H1。当以THF为溶剂时,该反应的主要产物为H2


该反应的可能过渡态如下图所示,烯丙基锌化合物在极性非质子DEF溶剂中会溶剂化,生成大位阻的官能团,反应倾向于以过渡态TS-1进行反应,生成H1为主要产物;由于四氢呋喃(THF)的配位能力较差,所以反应倾向于以过渡态TS-2进行反应,生成H2为主要产物。


H1在酸性条件下脱去亚磺酰基保护,并在三乙胺作用下脱去盐酸后关环生成化合物II经氧化切断双键转化为醛JJ在室温条件下与甲基氨反应以9%产率生成amathaspiramides D(B),以85%产率生成热力学更稳定的化合物K。虽然K可以经过氧化及已知的选择性还原[2]转化为amathaspiramides D(B),但是发展一条更直接有效的合成路线对全合成而言更具吸引力。


由于amathaspiramides D(B)是动力学稳定产物,降低生成缩醛胺时的反应温度有可能会提高amathaspiramides D(B)的比例。I经水解及接肽生成酰胺MM经低温条件下氧化切断双键,可以以65%的产率生成主产物amathaspiramides D(B)M经氮甲基化及低温氧化切断双键可以以46%产率得到amathaspiramides B(A)


化合物KSchwartz’s试剂[3]反应生成的亚胺经还原生成天然产物amathaspiramides F(C)


关键词: Amathaspiramides BAmathaspiramides DAmathaspiramides F;全合成;氮杂Barbier烯丙基化反应;

亮点:
孙兴文教授课题组完成了天然产物amathaspiramides B(A), D(B)F(C)的全合成,其关键反应包括利用锌作用的氮杂Barbier烯丙基化反应构建两个连续手性中心及低温动力学控制生成热力学不稳定的8R缩醛胺手性中心。孙兴文教授课题组以10步,27%的收率合成出了amathaspiramides D(B),该合成可以实现克级制备。

撰稿人:赵蒙

责任校对:陈凯

备注和参考文献:
[1] B. D. Morris, M. R. Prinsep, J. Nat. Prod., 1999, 62, 688

[2] K. Chiyoda, J. Shimokawa, T. Fukuyama, Angew. Chem., Int.Ed., 2012, 51, 2505

[3] a) D. J. A. Schedler, A. G. Godfrey, B. Ganem, Tetrahedron Lett., 1993, 34, 5035; b) D. J. A. Schedler, J. Li, B. Ganem, J. Org. Chem., 1996, 61, 4115