Aspergillomarasmine A的全合成和构型修正

Total Synthesis and Structural Reassignment of Aspergillomarasmine A

Daohong Liao, Shaoqiang Yang, Jianyu Wang, Jian Zhang, Benke Hong, Fan Wu, Xiaoguang Lei*(雷晓光:北京大学化学与分子工程学院、北京生命科学研究所)

Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4291-4295. [PDF] [SI]    DOI: 10.1002/anie.201509960

Aspergillomarasmine A的全合成和构型修正

在市场上常用的抗菌药中β-内酰胺占到了50%的比例。然而在过去的二十年中全球范围内出现了越来越多的抗β-内酰胺类药物的耐药菌,给人类的健康带来了很大的威胁。耐药菌主要通过表达β-内酰胺酶来水解β-内酰胺类药物达到抗菌的目的[1]。主要的β-内酰胺酶有两种:一种是丝氨酸依赖的酶,如ESBL[2]。目前临床上已有一些小分子药物可以用来抑制有这类酶的耐药菌,如克拉维酸、舒巴坦等[3]。另外一种是金属β-内酰胺酶(MBLs),如ZnII依赖的酶NDM-1[4]。目前临床没有药物可以抑制这类耐药菌。2014Wright等人的研究发现天然产物aspergillomarasmine AAMA)(图1)可以通过抑制NDM-1来抑制具有金属β-内酰胺酶的耐药菌[5]。Aspergillomarasmine A是由Lederer等人于20世纪60年代分离得到的天然产物,并将其构型定为了(2”R, 2’R,2S)[6]Møller等人通过生物合成研究认为其构型可能为(2”S, 2’S,2S),但并没有证据可以证实他们的假设[7]2016年北京大学雷晓光教授课题组完成了aspergillomarasmine A的首次全合成,并确定了其绝对立体化学构型(图1),对分子结构进行了修正。


1 Aspergillomarasmine A的假设结构和修正结构


2:从烯烃出发尝试合成AMA

雷晓光课题组首先尝试了从已知化合物手性氨基醇C出发,经过IBX氧化,还原胺化和保护新生成的二级氨基得到二醇化合物FFNaIO4条件下转换为醛G。但在随后的还原胺化过程中他们并没有得到想要的目标化合物J,初步分析得到的是副产物L。他们认为副产物L是中间体K经过酸性条件下的末端双键迁移和1,4-1,2-还原得到的。


3 Aspergillomarasmine A的全合成和结构修正

为了避免烯烃异构导致的副反应,他们将合成子更换为了手性氨基三醇类化合物M。从M出发经过Dess-Martin氧化,还原胺化和-Cbz保护二级氨基得到化合物QQ5步转化得到四醇化合物TT经高碘酸钠氧化得到醛,随后的Jones氧化将生成的醛转化为羧酸化合物U。经过一系列条件筛选,他们发现在三氟甲磺酸和苯甲醚条件下可以同时脱去叔丁基和-Cbz保护基[8]得到假设的天然产物(R , R, S)-AMAA)。然而,他们发现A的氢谱和碳谱与分离文献不符合。随后他们又从entM出发经过相同的合成路线合成了Møller等人通过生物合成假设的构型(S, S, S)-AMA B),化合物B的氢谱、碳谱以及比旋光值与分离文献完全一致。同时他们还合成了另外两个异构体(R, S, S)-AMA (S, R, S)-AMA。生物活性研究发现修正后的构型(S, S, S)-AMA B)具有与分离文献相近的生物活性,而假设的天然产物(R, R, S)-AMAA)没有任何相关的活性,这也辅助证明了天然产物aspergillomarasmine A的实际构型是(S, S,S)

关键词:Aspergillomarasmine A全合成,构型修正,抗耐药菌

亮点评述雷晓光教授课题组完成了aspergillomarasmine A的首次全合成,并对天然产物的绝对构型进行了修正。同时,在合成过程中他们发展了在合成中晚期阶段氧化的策略,并发展了一种温和的脱除保护基的方法。这些方法可能在多肽类天然产物的合成中得到更多的应用。

撰稿人:汪鲁顺

责任校对:赵蒙

参考文献:

[1] a) J. D. Pitout, K. B. Laupland, Lancet Infect. Dis. 2008, 8, 159; b) J. F. Fisher, S. O. Meroueh, S. Mobashery, Chem. Rev. 2005, 105, 395

[2] D. M. Livermore, Clin. Microbiol. Infect. 2008, 14, 3

[3] S. M. Drawz, R. A. Bonomo, Clin. Microbiol. Rev. 2010, 23, 160

[4] D. Yong, M. A. Toleman, C. G. Giske, H. S. Cho, K. Sundman, K. Lee, T. R. Walsh, Antimicrob. Agents Chemother. 2009, 53, 5046

[5] A. M. King, S. A. Reid-Yu, W. Wang, D. T. King, G. De Pascale, N. C. Strynadka, T. R. Walsh, B. K. Coombes, G. D. Wright, Nature 2014, 510, 503

[6] A. L. Haenni, M. Robert, W. Vetter, L. Roux, M. Barbier, E. Lederer, Helv. Chim. Acta 1965, 48, 729

[7] P. Friis, C. E. Olsen, B. L. Møller, J. Biol. Chem. 1991, 266,13329

[8] H. Yajima, N. Fujii,H. Ogawa, H. Kawatani, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1974, 107