Attenol B的全合成

Asymmetric Total Synthesis of (+)-Attenol B

Jingyun Ren, Jian Wang, Rongbiao Tong* (童荣标:香港科技大学)

Org. Lett. 2015, 17, 744-747 [PDF] [SI] DOI:10.1021/acs.orglett.5b00038

Attenol B的全合成

Attenol A和B 是从我国双壳类生物Pinna attenuate中分离得到的具有一定抗癌活性的天然产物[1]。经生物活性测试表明,它们对P388细胞系表现出较好细胞毒性(IC50 = 24μg/mL和12μg/mL)。从结构上看,attenol A含有[5,6]-螺环缩酮结构,而attenol B则具有特殊的6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷骨架结构。此外,研究发现在酸性条件下(PPTS, DCE)attenol A可发生部分异构化而转化为attenol B。由于attenol A和B良好的生物活性和特殊的结构特征,到目前为止已有七个课题组报道了该分子的全合成[2],由于attenol A具有在酸性条件下异构化为attenol B分子的特点,已知的全合成路线多数以attenol A为目标分子。本文将介绍香港科技大学童荣标老师以attenol B为目标分子,利用Achmatowicz重排反应/双环缩酮化串联反应构建其核心骨架结构,并且最终以19步反应,5.7%的总收率实现其全合成的工作。

具体合成路线中,作者首先采用Kocienski–Julia烯基化反应来连接两个简单易得片段AB。接着Sharpless不对称双羟化反应构建了关键Achmatowicz重排反应/双环缩酮化串联反应所需前体化合物D。在m-CPBA的作用下,Achmatowicz重排反应顺利进行。与此同时,在加入CSA之后,6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷骨架结构被成功构建,得到化合物E。此时,与天然产物attenol B的骨架相比,仍需要在化合物E的基础上构建氧杂二环上的直立甲基。然而该直立甲基的构建并非看起来那般简单直接。首先,要想在三键和酮的存在下,化学选择性地还原双键并非十分容易。他们通过筛选大量还原条件后发现只有在CuI与LiAlH4作用下[3],才能实现选择性还原双键而不与其他敏感官能团反应。接着在DIBAL-H的作用下,立体选择性地还原酮成羟基,得到化合物F。在选择性保护一级裸露羟基之后,他们希望通过活化该羟基成离去官能团,再利用SN2取代反应来构建所需甲基。但是由于底物中的OBn官能团在碱性条件下,容易发生消除反应,使得该策略在实施过程中又遇到了许多麻烦。最终他们发现只有当OTf作为离去官能团,Gilman试剂作为甲基亲核试剂时,才能实现直立甲基的构建,得到化合物H

在完成6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷骨架结构的构建之后,余下的工作则是构建侧链中的1,3-反式羟基和一些简单的官能团转化。从化合物H出发,三步官能团转化可得到化合物I,其中包括Lindlar催化剂催化氢化还原三键成顺式双键,TBAF脱除一级TIPS保护基和Dess-Martin氧化反应。接着化合物I可通过Nagao-Aldol反应来构建其中一个手性羟基。几步官能团转化之后,化合物K可通过Evans-Tishchenko反应[4]来构建另一反式手性羟基,得到化合物L。最终脱除所有保护基后,可得到天然产物attenol B。

虽然已有许多课题组报道了在酸性条件下,attenol A可经重排反应后部分转化为attenol B。但由于attenol B的稳定性差,仅能以较低收率分离得到。童荣标老师课题组首次实现了attenol B的高效全合成,以19步反应,5.7%的总收率得到attenol B。接着以attenol B为原料制备热力学更加稳定的attenol A,相对比而言,则显得容易许多。他们发现仅需在氯仿的弱酸性条件下,能够以91%的收率分离得到attenol A。

关键词:attenol A,attenol B,Achmatowicz重排反应,全合成

亮点

本文报道了天然产物attenol A和B的全合成。该合成路线以Achmatowicz重排反应/双环缩酮化串联反应作为关键反应来构建核心6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷骨架结构。其反应路线十分高效,以19步反应,5.7%的总收率完成attenol B的不对称全合成。这也是到目前为止,针对attenol B的最佳合成路线。与此同时,attenol A也能简单得由attenol B通过异构化而得到。

评述

Attenol A和B的高效合成策略对于我们探索分析复杂天然产物的骨架结构具有重要意义。同时,该分子的高效合成也将极大地推动其生物活性研究及后续药物研发的进程。

撰稿人:雷鸿辉

责任校对:李洋

备注和参考文献

[1] Uemura, D. et al. Chem. Lett. 1999, 1025

[2] (a) Uemura, D. et al. Org. Lett. 2001, 3, 527; (b) Uemura, D. et al. Tetrahedron
2002, 58, 1983; (c) Eustache, J. et al. Org. Lett. 2002, 4, 4105; (d) Enders, D. et al. Synlett
2003, 2185; (e) Rychnovsky, S. D. J. Org. Chem. 2007, 72, 2602; (f) Fuwa, H.; Sasaki, M. Org. Lett. 2008, 10, 2549; (g) Yadav, J. S. et al. Eur. J. Org. Chem.
2013, 6317; (h) Chandrasekhar, S. et al. Eur. J. Org. Chem.
2013, 6325; (i) Subba Reddy, B. V.; Yadav, J. S. et al. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 5781

[3] Saegusa, T. et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun.1980, 1013

[4] 《Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis》A possible mechanism of Simmons–Smith reaction: