Callyspongiolide的全合成

Total Synthesis and Stereochemical Assignment of Callyspongiolide

Jingjing Zhou, Bowen Gao, Zhengshuang Xu*, Tao Ye* (许正双:北京大学深圳研究生院,叶涛:北京大学深圳研究生院)

J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 6948-6951 [PDF] [SI]    DOI: 10.1021/jacs.6b03533.

Callyspongiolide的全合成

Callyspongiolide是从印度尼西亚海绵Callyspongia sp.中分离得到的结构独特的大环内酯。Callyspongiolide结构上包括一个共轭的二烯炔侧链,一端为一个溴代苯环,另一端连接在一个十四元大环内酯。分子中有六个手性中心,其中五个在大环上,一个在侧链上,大环上的相对立体化学已确定,但侧链上的相对立体化学以及整个分子的绝对立体化学未定。Callyspongiolide体外对人体Jurkat J16 TRamos B lymphocytes有显著的细胞毒性,IC50分别为7060nM[1]。叶涛许正双课题组一直对海洋大环内酯的合成、结构确定、结构修饰和活性研究感兴趣。该课题组完成了Callyspongiolide的全合成以及立体化学构型的确定。


全合成工作从已知的醇B开始,运用手性铱催化剂发生Krische烯丙基化反应[2],得到化合物C。接下来运用DDQ氧化脱PMB保护基,将两个羟基用TBS保护,再发生双键的硼氢化/氧化得到化合物D。接着用TEMPO/NaOCl/NaClO2氧化一级醇为羧酸,然后连接(S)-Evans手性辅基。立体选择性甲基化,然后用硼氢化锂脱去辅基得到醇F


另一个片段从醛G开始合成,醛G(S)-BINOL,四异丙氧基钛,二乙基锌,三甲基硅基乙炔反应立体选择性地得到炔丙醇[3],再用PMB保护,碳酸钾脱除三甲基硅基得到化合物I。炔基锡氢化后发生碘代反应得到烯基碘J。脱去TBS保护的一级醇与PTSH发生Mitsunobu取代反应,得到化合物K,钼酸铵/过氧化氢氧化后得到片段L


在得到片段L和片段F之后,连接这两个片段,并尝试合成十四元大环。醇FDess-Martin氧化剂氧化得到醛M。化合物LLiHMDS作用下得到锂负离子,再与醛M发生Kociénski-Julia烯化反应[4],但仅能得到E/Z=1:1的化合物N,在加入HMPA作为添加剂后可以将选择性提高至6:1。酸性条件下选择性脱去保护一级羟基的TBS保护基,Dess-Martin氧化剂氧化得到对应的醛,再在Still-Gennari的条件[5]下反应,完全得到Z式烯烃PDDQ脱去PMB保护,接着氢氧化锂水解甲酯,得到关环前体R,最后Yamaguchi大环内酯化[6],脱去TBS保护得到大环化合物S


烯炔片段X的合成从化合物T开始,首先保护酚羟基为TBS醚,然后在噁唑硼烷酮(通过N-Ts-D缬氨酸与硼烷/四氢呋喃制备)与甲基三甲基硅基烯酮发生Kiyooka aldol反应[7]得到化合物UTES保护后还原酯基得到一级醇V。用Dess-Martin氧化剂氧化得到对应的醛后,运用Takai的方法[8]顺利得到E式烯基碘W。化合物W与三甲基硅基乙炔发生Sonogashira偶联反应[9],脱去TMS保护,同时重新保护酚羟基为TBS醚得到化合物X。运用相同的方法(使用N-Ts-L缬氨酸)可以得到entX


在得到片段SX之后,Sonogashira偶联得到对应的共轭二烯炔。在羟基上引入氨基甲酸酯基团之后用TASF脱去硅保护基得到化合物A1。另外由entX运用相同的方法可以得到化合物A2。对比化合物A1A2以及天然产物的1H NMR13C NMR谱图,二者与天然产物之间的差别均非常微小。在旋光值的测定中,化合物A2的旋光值[α]20D= +12.0 (c 0.1, MeOH),与天然产物([α]20D= -12.5 (c 0.1, MeOH))的绝对值接近但正负相反,而化合物A1的旋光值[α]20D= +66.0 (c 0.1, MeOH)。这一结果显示化合物A2是天然产物的对映异构体。因此,通过与S相同路线制备得到的entS,然后再分别得到化合物A3A4,其1H NMR13C NMR谱图依然与天然产物没有明显差别。A3的旋光值[α]20D= -13.0 (c 0.1, MeOH),与天然产物旋光值相符,因此确定Callyspongiolide的绝对立体化学结构为A3


关键词:海洋大环内酯,Krische烯丙基化反应, Kiyooka Aldol反应,Kociénski-Julia烯化反应,Still-Gennari烯化反应,Yamaguchi大环内酯化,Sonogashira偶联,全合成

亮点

本文报导了Callyspongiolide的四个立体异构体的全合成,并确定了天然产物的相对和绝对立体化学。全合成路线通过运用Krische烯丙基化反应, Kiyooka Aldol反应,Kociénski-Julia烯化反应,Still-Gennari烯化反应,Yamaguchi大环内酯化,Sonogashira偶联来控制立体化学。

评述

运用高度汇聚式的路线完成了Callyspongiolide以及三个立体异构体的全合成。这些全合成工作确定了天然产物的相对立体化学和绝对立体化学。这一合成策略也适用于Callyspongiolide类似物的合成,并为进一步研究其生物活性奠定基础。

报道作者:高博文

备注和参考文献

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[9] K. Sonogashira, Y. Tohda, N. Hagihara, Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467.