Calophyline A的首次全合成

Total Synthesis of Calophyline A
Guang Li, Xiaoni Xie, and Liansuo Zu * (祖连锁:清华大学、四川大学)
Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 10483–10486 [PDF] [SI] DOI: 10.1002/ange.201604770

Calophyline A的首次全合成

Calophyline A(下图)是2012年成都生物所的李国友课题组和成都医学院的邹强课题组从盆架树(Winchia calophylla)中分离出来的akuammiline类生物碱[1],具有复杂的6/5/6/5并环结构、氮杂[3.2.2]桥环和氧杂[3.2.1] 桥环,且自身分子内成盐。国内外众多课题组都完成过该家族生物碱的全合成工作,但calophyline A目前还是首次通过化学合成方法获得,下面他们课题组的详细合成路线。


祖连锁课题组的合成从化合物A开始,经过几步简单官能团转化得到二醇化合物BB为关键的氮杂频哪醇重排反应[2]及串联关环反应的前体,在三氟乙酸的条件下首先脱除Boc保护基并发生氮杂频哪醇重排反应得到中间体C,然后发生酸催化的消除反应得到中间体DD经过氨基对α,β-不饱和亚胺的1,4加成反应,得到具有[3.2.2]桥环结构的化合物EE经过NaCNBH3还原得到醇F,进而将F中裸露羟基氧化成羰基并保护裸露的氨基得到酮GGReisman课题组近期使用的羰基α位亚甲基化的条件[3]下得到不饱和酮H,经过Luche还原[4]并用甲磺酰基保护所得的羟基,得到化合物I。此处小编并不知道新形成的手性中心到底是R还是S,所以没敢给出。IPhCOONa, NaI的条件下发生SN2′反应得到苯甲酰酯JJ经过一锅的脱Ns反应、N烷基化和脱苯甲酰基过程,得到Heck反应[5]前体L,进而在Pd(PPh3)4的催化下得到Heck反应产物M,构建出新的五元环结构,同时在异构化的过程中得到醛基官能团。


在得到化合物M之后,祖连锁课题组在碱性条件下水解掉碳酸酯保护基得到裸露的二级胺化合物NN经过PhIOMnO2的氧化[6]得到化合物P,值得注意的是在N被氧化到O的过程中醛基α 位手性中心发生了翻转。得到P之后,在碱MTBD[7]的条件下与甲醛发生羟醛缩合反应及串联的亚胺加成反应得到复杂的6/5/6/5并环化合物Q。最后经过叔胺甲基化和Pinnick氧化[8]得到目标天然产物calophyline A

关键词:AkuammilineCalophyline A,氮杂频哪醇重排,Heck反应,羟醛缩合

亮点与评述:

祖连锁课题组以一种高效简洁的方法完成了calophyline A的首次全合成,他们通过氮杂频哪醇重排反应构建了含氮的[3.2.2]桥环结构,通过Heck反应构建了的6/5/6/5并环体系,通过后期的羟醛缩合反应构建出氧杂的[3.2.1]桥环体系以及两个四取代手性中心。这一系列合成方法的建立为类似结构生物碱的化学合成奠定了重要的基础。

撰稿人:闫加磊
责任校对:赵蒙
备注和参考文献

[1]L. Li, T. Yang, Y. Liu, et.al. Org. Lett. 2012, 14, 3450
[2]频哪醇重排反应(pinacol rearrangement1,2-二醇在酸催化下发生分子内重排脱水而生成羰基化合物(醛或酮) 的反应。氮杂频哪醇重排反应(aza-pinacol rearrangement:邻氨基醇在酸催化下发生分子内重排脱水而生成亚胺的反应。
[3]a) E. C. Taylor, Y. Shvo, J. Org. Chem. 1968, 33, 1719; b) S. J. DeSolms, J. Org. Chem. 1976, 41, 2650; c) J. T. S.Yeoman, V. W. Mak, S. E. Reisman, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135,11764
[4]Luche还原:α,β-不饱和酮在三氯化铈存在下为硼氢化钠选择性还原为相应的烯丙醇。
[5] Heck反应:利用Pd(0)催化剂、使芳基卤化物或烯基卤化物和末端烯烃偶联的一种偶联反应。官能团的选择性和收率非常好。本反应对不发生烯烃位置异构的底物非常有效。如果反应底物里含丙烯醇,反应的过程中会出现烯烃的异构化生成羰基化合物。
[6] PhIO条件下将化合物N氧化成O的示例,请参考M. W. Smith, S. A. Snyder, J. Am.Chem. Soc. 2013, 135, 12964
MnO2C-H键氧化成C=O双键的机理小编目前也不清楚,各位读者若是知道的话,请联系小编,多谢!
[7]MTBD (7-methyl-1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene):一种有机碱,其结构如下图:


[8] Pinnick氧化:一个在弱酸性条件下通过亚氯酸钠选择性将醛氧化到相对应的羧酸的反应。