(+)-Chimonanthine, (+)-folicanthine和(-)-calycanthine的全合成

Total Synthesis of (+)-Chimonanthine, (+)-Folicanthine, and (−)-Calycanthine

Ming Ding, Kangjiang Liang, Rui Pan, Hongbin Zhang* and Chengfeng Xia* (张洪彬:云南大学,夏成峰:云南大学)

J. Org. Chem. 2015, 80, 10309 −10316 [PDF] [SI]    DOI: 10.1021/acs.joc.5b01907

(+)-Chimonanthine, (+)-folicanthine(-)-calycanthine的全合成

    天然产物(+)-chimonanthine (A), (+)-folicanthine (B)(-)-calycanthine (C)是都具有二聚六氢吡咯并吲哚结构的三个生物碱,近年来受到了合成界的广泛关注,目前已有多个课题组实现了这三个天然产物的全合成。


       1999年,Overman课题组利用钯催化的连续两个Heck偶联反应实现了(-)-chimonanthine (ent-A)(-)-calycanthine (ent-C)的首次全合成[1]2007年,Movasaghi课题组利用CoI参与的还原二聚反应实现了A, BC的全合成[2]2013年,马大为课题组发展了一种手性磷酸催化的相转移阴离子环化溴化方法,高效合成二聚前体,实现了ent-A的全合成[3]2012年,Kanal课题组利用两个连续不对称Michael加成实现了A, BC的全合成[4];同一年, Gong课题组利用不对称的亲核取代反应实现了B的全合成[5]2015年,夏成峰和张洪彬课题组利用CuII参与的氧化二聚反应实现了A, BC的全合成[6]。本文将着重介绍夏成峰和张洪彬课题组对A, BC的全合成工作。


    他们以D为底物对反应条件进行了筛选,他们发现以1.5当量的CuCl2作为金属氧化剂和1.1当量的叔丁醇钾作碱可以最好的促进氧化二聚的发生,以45%的收率(59% brsm)和3 2的比例生成一对非对映异构体E1E2CoCl2, FeCl3, MgCl2, Mn(OAc)3, ZnCl2, CeCl3, ZrCl4, NiCl2, Cu(OAc)2, Cu(acac)2, Cu(OTf)2, CuSO4, Cu(NO3)2Cu(2-ethylhexanoate)2都不能有效的促进反应的进行。E1E2的相对立体构型在完成全合成后,通过谱图和比旋光度的比对得以确定。该反应可以放大到克级,产率和选择性无明显下降。

        之后,文章对该反应的机理进行了研究,发现当加入吲哚氮去活化试剂BF3/Et2O,或者对吲哚氮进行甲基或磺酰基保护后,该反应被抑制。由此证明,二聚的自由基中间体是由CuCl2氧化吲哚氮生成的,推测可能的反应机理如下:


    底物D中吲哚氮上的氢首先被碱拔去,生成的氮孤电子对被CuCl2氧化生成氮自由基,后经自由基离域形成碳自由基中间体,该中间体先以过渡态TS-1发生二聚,后进行[5-exotrig]环化生成产物E1。由于手性辅基X和碳自由基距离过远,立体控制作用较弱,过渡态TS-1TS-2可以发生互变,导致反应的非对映选择性较差。由于吲哚侧链间的相互作用(TS-3TS-4),内消旋二聚反应不能进行,仅有E1E2生成。


    在成功合成E1后,他们开始尝试三个天然产物的全合成。E1经还原氨化生成F后,F中的X辅基经红铝还原为甲基,实现了天然产物(+)-folicanthine (B)的全合成。在对(+)-folicanthine (B)的合成过程中,他们发现,原吲哚氮上无甲基保护的E1经红铝还原会发生开环生成G,其可能机理如下:


       E1中的X辅基可以经水解消除,可生成H1H1在该碱性条件下异构,生成I1H1I1的比例与反应的时间有关,随着反应时间的延长,异构产物I1的比例增大。这是首次关于二聚六氢吡咯并吲哚在碱性条件下异构的报道。H1I1和氯甲酸甲酯反应可生成氨基甲酸酯HIHI经红铝还原可实现(+)-chimonanthine (A)(-)-calycanthine (C)的全合成。此外,I1经选择性甲基化也可实现(-)-calycanthine (C)的全合成。


关键词:(+)-Chimonanthine; (+)-Folicanthine;(-)-Calycanthine;全合成;二聚六氢吡咯并吲哚;生物碱

亮点

    夏成峰和张洪彬课题组发展了一个高效的CuCl2参与的氧化二聚方法,实现了由简单化合物D向具有二聚六氢吡咯并吲哚结构E1的转变,该方法放大到克级时产率和选择性均无明显下降。文章利用此方法设计并实现了以吲哚衍生物D为原料仅三步完成不对称合成生物碱(+)-chimonanthine (A), (+)-folicanthine (B)(-)-calycanthine (C)的全合成。此外,文章还首次发现了二聚六氢吡咯并吲哚结构可以在碱性条件下发生异构并实现I1选择性甲基化生成(-)-calycanthine (C)

撰稿人:赵蒙

责任校对:汪鲁顺

备注和参考文献:

[1] L. E. Overman, D. V. Paone, B. A. Stearns, J. Am. Chem. Soc.1999, 121, 7702
[2] M. Movassaghi, M. A. Schmidt, Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 3725
[3] W. Xie, G. Jiang, H. Liu, J. Hu, X. Pan, H. Zhang, X. Wan, Y. Lai, D. Ma, Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 12924
[4] H. Mitsunuma, M. Shibasaki, M. Kanai, S. Matsunaga, Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 5217
[5] C. Guo, J. Song, J.-Z. Huang, P.-H. Chen, S.-W. Luo, L.-Z. Gong, Angew.Chem., Int. Ed. 2012, 51, 1046
[6] M. Ding, K. Liang, R. Pan, H. Zhang, C.Xia, J. Org. Chem. 2015, 80, 10309