Clostrubin的全合成

Total synthesis of clostrubin

Ming Yang, Jian Li and Ang Li* (李昂:中国科学院上海有机化学研究所)

Nat. Commun. 2015, 6, 7445-7449 [PDF] [SI] DOI: 10.1038/ncomms7445

Clostrubin的全合成

        20145月,Hertweck课题组从厌氧菌Clostridium beijerinckii中分离得到多酚天然产物clostrubin。该化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌表现出很强的抑制活性,clostrubin的合成对于研究这两种活性机制有很重要的意义。该分子中含有全取代的芳香结构,有一定的合成难度。2016年,李昂课题组报道了clostrubin的首次全合成。

其具体合成路线如下:

    本合成从化合物A与化合物B开始,第一步为连续的两个Diels-Alder反应,在硅胶的作用下原位实现芳构化得到化合物D,接下来是化合物D中两个酚羟基的甲基化。化合物E经过Clemmensen还原分子中位阻小的酮,然后芳构化转化为F,在碱性条件下,化合物F可以转化为叠氮化合物G

      Clostrubin另一片段的合成从化合物H开始,经过已知文献报到的方法一步实现甲酰化,然后对酚羟基甲基化得到醛J。甲基格式试剂和分子中的醛基反应(HMPA可以有效地提高金属试剂的亲核性)并用TMS保护新生成的羟基。乙基格式试剂可以与化合物K中的镁碘交换原位生成芳基格式试剂,然后与CS2MeI生成双硫酯,羟基上的TMS在后处理的过程中脱掉可以得到化合物M。化合物M经过DMP氧化、然后甲醇钠进攻双硫酯得到片段O


    合成完两个片段之后,接下来是本合成的关键反应Barton–Kellogg烯化反应[2],经过一系列条件筛选文章发现Rh(OAc)4可以很好地催化该反应,在反应体系中加入Cu还原硫键得到化合物O。得到化合物O之后,接下来要构建分子中的全取代的芳香结构,该反应李昂在其他类似分子的全合成中有用过。作者发现在加热和其他金属催化的条件下,底物会分解。幸运的是,在365nm的光照条件下[3],该反应可以很好地进行,最后在酸性条件下脱除所有酚羟基上的甲基可以得到天然产物。

关键词Clostrubin,全合成,Barton–Kellogg烯化反应,电环化反应

亮点及评述

    李昂课题组基于该分子本身的对称性,利用电子环化反应作为关键反应实现了该分子的首次全合成,充分体现了以电环化/芳构化为核心策略的汇聚式合成的效率优势。本次合成最长线性步骤为9步,简洁高效。通过该路线,文章中提到制备出200mg的天然产物,为进一步的生物学研究提供了充足的原料。

撰稿人:陈凯

责任校对:闫加磊

备注和参考文献

[1] S. Pidot, K. Ishida, M. Cyrulies, C. Hertweck, Angew. Chem. Int. Ed. 2014. 53, 7856

[2] G. Kim, M. Y. Chu-Moyer, S. J Danishefsky, G. K. Schulte, J. Am. Chem. Soc. 1993. 115, 30


[3] Z. Lu, Y. Li, J. Deng, A. Li, Nat. Chem. 2013. 5, 679

    对于环化反应,影响产物构型的是最高电子占有轨道。根据电性相吸规则,可以看到当π电子为6时,在光照条件下最高电子占有轨道如上图所示,通过顺旋关环得到产物。