Coibamide A的全合成及结构修正

Efficient Synthesis and Stereochemical Revision of Coibamide A

Guiyang Yao, Zhengyin Pan, Chunlei Wu, Wei Wang, Lijing Fang,* Wu Su*(房丽晶:中国科学院深圳先进技术研究院,粟武:中国科学院深圳先进技术研究院)

J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 1348813491 [PDF] [SI]    DOI: 10.1021/jacs.5b09286

Coibamide A的全合成及结构修正

Coibamide A 2008年俄勒冈州立大学McPhail研究组从巴拿马海洋蓝藻Leptolyngbya sp.中分离得到的一种高度N-甲基化的环酯肽。该化合物对肺癌、乳腺癌、中枢神经癌等多种癌细胞具有nM水平的抑制活性及较好的选择性,是一种具有良好前景的抗癌药物先导化合物,对它的合成研究具有重要的意义。然而,由于N-甲基化氨基酸的反应能力差并且氨基酸缩合过程容易发生消旋,coibamide A 的合成极具挑战性。


粟武/房丽晶课题组采用高效快捷的固相合成方法,成功合成了天然产物coibamide A。他们先后分别合成了coibamide A的三种可能结构,通过参考前人的经验[1]以及天然产物分离的图谱数据,成功推断出L-MeAlaL-HIV应修正为D-MeAlaD-HIV


在合成路线中,粟武/房丽晶课题组首先考虑到芳基酰肼在强酸和碱性条件下比较稳定,并且温和的氧化条件即可脱除,所以将Fmoc保护的芳基酰肼连接在树脂上,再脱除Fmoc,选用三光气(BTC/三甲基吡啶作为氮甲基氨基酸高效的接肽试剂[2],成功连接甲基异亮氨酸。于是,使用这种高效特殊的接肽试剂,先后在树脂上连接N-MeSer(Me)-OHMeThrMeLeuN-MeSer(Me)-OHMe2Val-D-HIV-OHD-MeAlaBoc-Tyr(Me)-OHMeLeuAla。在这九个氨基酸片段中,除了N-MeSer(Me)-OHMe2Val-D-HIV-OH需要合成制备,其它氨基酸片段都可通过商业购得。
固相上合成得到化合物E以后,论文研究者先尝试直接在固相上接肽关环,但天不作美,在固相上并没有得到关环产物,于是论文作者又尝试在溶液中反应,温和的氧化条件下成功脱除芳基酰肼部分(3),在常规的接肽条件下关环,以56%的产率得到天然产物coibamide A

关键词Coibamide A,固相合成,三光气(BTC),结构修正

亮点粟武/房丽晶课题组采用了一种高效特殊的接肽试剂,三光气(BTC/三甲基吡啶,运用固相合成方法快捷地合成了天然产物coibamide A,并对其结构进行了修正。

评述粟武/房丽晶课题组通过以芳基酰肼为基底,Boc-Fmoc-保护的策略,成功地连接主链与侧链多肽,首次完成了天然产物coibamide A的全合成,纠正了天然产物推测结构中两个氨基酸的立体构型,实现了该天然产物真实结构的首次全合成,为基于该化合物的构效关系及抗癌机制研究铺平了道路。

撰稿人:贾雪雷

责任校对:闫加磊

备注和参考文献

[1] a) W. He, H. B. Qiu, Y. J. Chen, J. Xi, Z. J. Yao, Tetrahedron Lett. 2014, 55, 6109;b) R. Nabika, T. L. Suyama, A. M. Hau, R. Misu, H. Ohno, J. E. Ishmael, K. L. McPhail, S. Oishi, N. Fujii, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 302

[2] a) B. Thern, J. Rudolph, G. Jung, Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 2307;b) L. Fang, C. Wu, Z. Yu, P. Shang, Y. Cheng, Y. Peng, W. Su, Eur. J. Org. Chem. 2014, 2014, 7572

[3] Y. Woo, A. R. Mitchell, J. A. Camarero, Int. J. Pept. Res. Ther. 2007, 13, 181