Conidiogenone, Conidiogenol和 Conidiogenone B的全合成

Total Syntheses of the Tetracyclic Cyclopiane Diterpenes Conidiogenone, Conidiogenol, and Conidiogenone B

Si-Hua Hou, Yong-Qiang Tu,* Shuang-Hu Wang, Chao-Chao Xi, Fu-Min Zhang, Shao-Hua Wang, Yan-Tao Li, Lin Liu(涂永强:兰州大学化学化工学院、上海交通大学化学化工学院、天津化学化工协同创新中心)

Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4456-4460 [PDF] [SI]    DOI:10.1002/anie.201600529

Conidiogenone, Conidiogenol Conidiogenone B的全合成

2002年以来,一系列cyclopiane类四环二萜从发酵液和青霉素属内生真菌中分离,它们有着重要的生物活性,特别是conidiogenoneconidiogenol能诱导分生孢子形成,conidiogenone B对抗药性金黄色葡萄球菌、假单胞菌、表皮葡萄球菌、绿脓杆菌有很高的抗菌活性[1]。但这三种天然产物只能通过发酵方式或自然资源获得极少量,于是涂永强课题组对这一类二萜天然产物进行了全合成的研究。

具体的合成路线中,涂永强课题组从已知化合物酯A和格氏试剂B出发,经过1,4-共轭加成后水解酯基,接着在Ghosez课题组发展的分子内 [2+2] 环化的条件下[2],顺利得到环丁酮化合物C。随后对消旋环丁酮化合物D进行手性拆分,经过4步转化得到光学纯化合物(-)-D(+)-D。根据已报道的conidiogenone B的绝对构型逆推,他们选用从化合物(-)-D出发,对conidiogenone B进行不对称全合成。

接着,论文最先尝试了化合物E直接进行锂卤交换后与(-)-D反应,但在随后的半频哪醇重排反应[3]中,尝试了不同的Lewis酸条件但都没有得到目标产物,发现三级碳迁移优于二级碳。为了得到目标产物,论文采用在羰基邻位亚甲基上引入苯硫基,即化合物F,以增强二级碳的电子密度和迁移能力[4],并筛选了Lewis酸、溶剂、温度等反应条件,化合物F能顺利进行半频哪醇重排,以80%的收率,d.r.1.2:1得到重要中间体化合物G。随后选择性保护位阻小的羰基,以烯丙基格氏试剂对化合物H的羰基进行加成得到化合物I,双键经臭氧化得到醛,在盐酸条件下脱保护后发生aldol环化反应,得到单一中间体化合物J。再经三步官能团转化,以56%的收率得到化合物K

得到化合物K以后,经两步转化得到偕二甲基化合物L,在Pd(OH)2/C条件,经自由基氧化得到不饱和羰基化合物M[5],选择性甲基化并经过还原、异构化,得到已报道的conidiogenone B,但文章发现合成分子的旋光和圆二色谱数值与天然产物分离数据相反,于是该论文研究者认为已报道的conidiogenone B绝对构型是天然产物的对映异构体。

接着ent-conidiogenone B经环氧化和还原得到conidiogenone,再经选择性还原羰基得到conidiogenol。经过与天然产物分离的数据对比发现:核磁共振图谱数据很好的匹配,但是旋光值是相反的。于是该论文研究者认为所得到的产物conidiogenoneconidiogenol是天然产物的对映异构体,这两个天然产物的绝对构型修正为(-)-conidiogenone(-)-conidiogenol

关键词cyclopiane类二萜,[2+2] 环加成反应,semipinacol重排反应,aldol环化反应

亮点评述涂永强课题组运用高效简洁的合成路线对cyclopiane类二萜天然产物conidiogenone B完成了首次全合成,并转化为天然产物conidiogenoneconidiogenol,同时对这三个天然产物的绝对立体构型进行了修正。他们采用了[2+2] 环加成反应,semipinacol重排反应和aldol环化反应作为关键步骤,高效构建了6/5/5/5四环体系和多个季碳中心。这种高效地合成策略为其它cyclopiane类二萜天然产物及类似物的合成奠定了基础。

撰稿人:贾雪雷

责任校对:廖林萍

备注和参考文献

[1] T. Roncal, S. Cordobes, U. Ugalde, Y. He, O. Sterner, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6799S. S. Gao, X. M. Li, Y. Zhang, C. S. Li, B. G. Wang, Chem. Biodiversity 2011, 8, 1748

[2] I. Marko, B. Ronsmans, A. M. Hesbain-Frisque, S. Dumas, L. Ghosez, B. Ernst, H. Greuter, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2192


[3] Semipinacol重排反应



[4] Z. W. Jiao, Y. Q. Tu, Q. Zhang, W. X. Liu, S. Y. Zhang, S. H. Wang, F. M. Zhang, S. Jiang, Nat. Commun. 2015, 6, 7332

[5] J. Q. Yu, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3232