(-)-Conolutinine的全合成

Total Synthesis of (-)-Conolutinine

Xiangyang Feng, Guangde Jiang, Zilei Xia, Jiadong Hu, Xiaolong Wan, Jin-Ming Gao, Yisheng Lai*(赖宜生:中国药科大学) and Weiqing Xie*(谢卫青:西北农林科技大学,中国科学院上海有机化学研究所)

Org. Lett. 2015, 17, 4428−4431 [PDF] [SI] DOI: 10.1021/acs.orglett.5b02046.

(-)-Conolutinine的全合成

Conolutinine2009年从马来西亚的Tabernaemontana中分离出来的吲哚萜类天然化合物,具有重要的抗癌活性。


在具体的全合成路线中,作者以化合物A为其实原料,首先与丁二酸酐发生酰化反应,继而在三氯化铝条件下发生分子内傅克酰基化反应[1],得到化合物B。在三氟乙酸,三乙基硅烷条件下,化合物B被还原为化合物C,钯碳/氢气的条件得到不能重复的结果,雷尼镍/氢气,硼氢化钠或Wolff−Kishner还原反应[2]均产率较低。化合物C到化合物D经过了一步色胺的不对称催化溴化环化反应[3],该反应运用的方法学是2013年发表在《德国应用化学》上,两位作者与上海有机所马大为研究员为共同通讯作者,该方法学的优点在于高度的立体选择性,运用手性催化剂和易得的溴化试剂。

在三氟甲磺酸银的作用下,溴原子被转化为羟基。之后,为了脱除二级氨基上的甲氧羰基保护,作者在尝试了一系列条件之后,发现常用的三甲基碘硅烷会导致底物分解,碱性条件(40%氢氧化钠,KOTMS)不反应,而氰化钾在加热条件下可以顺利发生脱保护反应,得到化合物F。为了获得正确构型的天然产物,化合物F与二溴化合物G经过一步N-烯丙基化/环化得到化合物H。由于化合物H对水合反应常用的强酸条件不稳定,经过一些条件筛选,作者选用钴催化剂来进行该水合反应(Mukaiyama水合反应)[4],该反应能得到构型正确的三级羟基。最后化合物I在二异丁基氢化铝作用下生成天然产物conolutinine

关键词:conolutinine,吲哚萜类,不对称催化溴化环化反应,双烷基化关环反应,钴催化水合反应

亮点

本文报道了天然产物conolutinine的首次不对称全合成。作者通过色胺的催化不对称溴化环化反应,构建了三环体系;双烷基化关环反应完成分子的骨架的构建;钴催化的烯烃水合反应,立体选择性地引入三级羟基。

评述

conolutinine的全合成工作确定了该分子手性中心的绝对构型。同时,发展了不对称催化溴化环化反应在四氢吡咯吲哚生物碱全合成中的应用。

报道作者:高博文

备注和参考文献

[1] 傅克酰基化反应:该反应机理是,三氯化铝与酰基化试剂配位,并第二分子三氯化铝作用下生成酰基阳离子,再经过一个经典的芳基化合物加成消除机理得到酰基化产物。详见:https://en.wikipedia.org/wiki/Friedel-Crafts_reaction

[2] Wolff-Kishner还原反应:醛类或酮类在碱性条件下与肼作用,羰基被还原为亚甲基。原来Wolff-Kishner的方法是将醛或酮与肼和金属钠或钾在高温(200)下加热反应,需要在封管或高压釜中进行,操作不方便。黄鸣龙改进不用封管而在高沸点溶剂如一缩二乙二醇(二甘醇,b.p. 245)中,用氢氧化钠或氢氧化钾代替金属钠反应。详见:https://en.wikipedia.org/wiki/Wolff-Kishner_reduction

[3] 不对称催化溴化环化反应:其反应历程如下


W. Q. Xie, G. D. Jiang, H. Liu, J. D. Hu, X. X. Pan, H. Zhang, X. L. Wan, Y. S. Lai, D. W. Ma, Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 12924

[4] S. Isayama, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1989, 1071