(+)-Deethylibophyllidine和(+)-Limaspermidine的不对称全合成

Asymmetric Total Synthesis of Apocynaceae Hydrocarbazole Alkaloids (+)-Deethylibophyllidine and (+)-Limaspermidine

Ji-Yuan Du, Chao Zeng, Xiao-Jie Han, Hu Qu, Xian-He Zhao, Xian-Tao An, Chun-An Fan*,,(樊春安:兰州大学化学与化学工程学院功能有机分子化学国家重点实验室;天津化学科学与工程的协同创新中心)

J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4267−4273 [PDF] [SI]    DOI: 10.1021/jacs.5b01926

(+)-Deethylibophyllidine(+)-Limaspermidine的不对称全合成

(+)-Deethylibophyllidine1980年从植物Tabernaemontana albiflora Anacampta disticha树皮中分离得到的生物碱类化合物,而(+)-limaspermidine1979年从委内瑞拉树A. rhombeosignatum MARKGRAF树皮中分离得到的同类生物碱,该两个天然产物具有共同的核心骨架,因而针对于这两个化合物,作者给出了统一的合成路径。

其具体合成路线如下

关键反应:不对称串联反应

在手性三级胺硫脲C的作用下,以A为起始原料,B为亲核试剂,实现了该不对称催化的串联aminolysis/aza-Michael 加成反应,得到Hydrocarbazole结构D,文献在此关键步骤中完成了方法学的研究,具体内容可见原文献。

化合物HI的合成

Conditions: (a) NaOH (aq.), THF; (b) O3, CH2Cl2, then Me2S; (c) p-TsOH, PhH; (d) Pd(MeCN)2Cl2, CuCl, O2, HMPA, (CH2Cl)2.

两天然产物的合成从相同的起始原料D出发,在碱性条件下,进行Aza-Michael加成,得到化合物E,利用臭氧分解[1]可得到化合物F,而通过Pd催化的反马氏氧化,即可得到化合物G,接下来通过分子内aldol缩合反应可分别得到化合物HI

 (+)-Deethylibophyllidine的不对称合成

化合物H经过加氢反应可得到化合物I,脱去Boc保护基后,经过Wolff-Kishner ketone reduction[2]LiAlH4还原,得到化合物K,经过Swern氧化,及甲氧羰基化烯胺互变异构反应最后得到目标产物(+)-Deethyllbophyllidine

 (+)-Limaspermidine的不对称合成

移除化合物IBoc保护基,使用苄基进行保护,得到化合物N,经过enone/amide reduction and Swern 氧化3步反应,可得到化合物O,接着与溴乙酸甲酯发生去共轭碳烷基化,得到化合物P,利用Bamford-Stevens反应[3]可将化合物P转化成Q,经过烯基/酯基还原及去除苄基保护可得到化合物(+)-Limaspermidine

关键词:(+)-deethyllbophyllidine ; (+)-limaspermidine; 不对称串联aminolysis/aza-Michael 加成反应

亮点与评述:

本文以对映选择性催化串联Aminolysis/aza-Michael加成为关键步骤,开发了一个全新方法学用于高效合成带有多官能团取代的氢化咔唑结构,在此方法学基础上,作者完成了两个夹竹桃科生物碱(+)-Deethyllbophyllidine(+)-Limaspermidine的不对称全合成

撰稿者:廖林萍

责任校对:汪鲁顺

备注和参考文献:

[1] 臭氧分解:


[2] Wolff-Kishner Ketone Reduction

[3] Bamford-Stevens Olefination

Carbene and Carbocation Mechanism:

Carbanion Mechanism