(+)-Dihydrolyfoline和(-)-5-epi-Dihydrolyfoline的全合成

Biomimetic Total Syntheses of (+)-Dihydrolyfoline and (−)-5-epi-Dihydrolyfoline

Ruoming Mei, Dengyu Xu, Haitao Hu, Dengpeng Song, Hao Zhang, Donghui Ma, Xingang Xie, and Xuegong She*(厍学功:兰州大学)

Org. Lett. 2015, 17, 2230-2233 [PDF] [SI] DOI: 10.1021/acs.orglett.5b00846.

(+)-Dihydrolyfoline(-)-5-epi-Dihydrolyfoline的全合成

Dihydrolyfoline5-epi-dihydrolyfoline2009年从植物Lagerstroemiaindica中分离,属于Lythraceae生物碱家族。这一家族生物碱的结构特点包括一个喹嗪骨架,一个十二元大环内酯,其中包含一个有轴手性二芳基结构。生源合成中,该轴手性二芳基结构是由酚的氧化偶联合成。过去曾经有一些利用化学氧化偶联方法来构建该轴手性二芳基结构的报导[1],但这些方法有以下一些缺点:(1)产物中富电子的芳环会进一步被氧化;(2)大环及芳基间的位阻使得分子间反应比分子内更有利;(3)反应的区域选择性难以控制;(4)反应的立体选择性(轴手性)难以控制。


因此,作者在本文中发展了一条以酶催化为关键反应的仿生合成路线。在具体的全合成路线中,以化合物C为起始原料,经过一步酶催化的Mannich反应[2]得到动力学产物E,在氢氧化钠/甲醇条件下可以转化为化合物F


化合物EF分别经三仲丁基硼氢化锂立体选择性还原得到化合物GH,再与化合物I发生酯化反应,最后用10%/碳、氢气还原得到氧化偶联的前体化合物LM


在得到化合物LM之后,作者选择最常用的辣根过氧化物酶(HRP)作为催化剂。在条件优化过程中,作者发现均相溶剂体系较非均相溶剂体系好,最佳pH值为5,缓冲溶液选择醋酸缓冲溶液较磷酸缓冲溶液好,并且化合物M在反应中的产率比化合物L高。两个反应均只能得到一个单一产物,意味着该反应的区域选择性和立体选择性都非常好,得到的产物OP均能与天然产物的谱图相对应。


关键词:dihydrolyfoline,生物碱,轴手性,仿生合成,酶催化

亮点

本文报道了天然产物(+)-dihydrolyfoline5步,4.6%总产率)和(-)-5-epi-dihydrolyfoline6步,14%总产率)的首次不对称全合成,该合成工作的亮点是水解酶催化的Mannich反应,立体选择性构建喹嗪骨架;辣根过氧化物酶催化的氧化偶联反应,构建大环和轴手性二芳基结构。

评述

(+)-dihydrolyfoline(-)-5-epi-dihydrolyfoline的仿生全合成工作验证了该天然产物的生物合成路线,同时发展了酶催化反应在天然产物全合成中的应用。

报道作者:高博文

备注和参考文献

(1) a) J. Rosazza, J. M. Bobbitt, A. E. Schwarting, J. Org. Chem. 1970, 35, 2564 b) J. Quick, R. Ramachandra, Tetrahedron 1980, 36, 1301 c) L. Chausset-Boissarie, R. Arvai, G. R. Cumming, C. Besnard, E. P. Kündig, Chem. Commun. 2010, 46, 6264. d) L. Chausset-Boissarie, R. Arvai, G. R. Cumming, L. Guenee, E. P. Kündig, Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 6473

(2) Mannich反应:该反应机理是,醛或酮首先与一级或二级胺反应生成亚胺或亚胺正离子,再与烯醇化的羰基化合物反应得到β-氨基羰基化合物。详见:https://en.wikipedia.org/wiki/Mannich_reaction