(-)-Dolastatrienol 的全合成

Total Synthesis of (-)-Dolastatrienol

Lai To Leung, Pauline Chiu*(赵宝贻:香港大学化学系和合成化学国家重点实验室)

Chem. Asian J. 2015, 10, 1042-1049. [PDF] [SI]     DOI: 10.1002/asia.201403325.

(-)-Dolastatrienol 的全合成

(-)-DolastatrienolP. Crews等人在1982年从褐藻Dictyota linearisDictyota Divaricata混合物中分离得到的二萜类化合物[1]。这类化合物在结构上一般C5位和C12位的角甲基处于反式的位置;C1位有环外双键且C14位被氧化。

截至目前关于dolastatrienol的消旋化合物的全合成以及对映异构体的合成已有很多例子[2][3]2007年香港大学赵宝贻教授课题组完成了该家族天然产物(-) indicol的全合成。2015年赵宝贻教授课题组完成了dolastatrienol的首次不对称全合成。具体路线如下:

该课题组从手性化合物A出发经开环氧,保护新生成的二级羟基,酸脱除一级羟基上的TBS保护基得到一级醇BBSwern氧化的条件下转化为醛,得到的醛与Normant格氏试剂[4]反应得到二醇C。随后经过Swern氧化[5]Lindgren氧化反应[6] [7]得到了γ-酮酸D。得到以后经过一系列地筛选他们发现羧酸在NaH作碱低浓度的条件下与氯甲酸异丁酯反应得到混酐,混酐再与重氮甲烷反应以中等的收率得到目标产物E。在这个过程中他们发现总会不可避免地得到15%~22%的副产物FE铑催化的环化串联反应条件下生成含氧桥环化合物G。赵宝贻教授课题组在2007年报道的Indicol的全合成的工作中认为该步反应经历了下图所示的E-Ts过渡态[8]

G在二溴甲烷,二乙胺以及微波的条件下得到了化合物H

得到αβ不饱和酮以后,先进行了Michael加成,然后再对酮α位进行烷基化得到了I。得到I以后经羰基还原,羟基氯化,切氧桥以及脱TBDPS保护基后得到化合物KK经过5步简单转化得到酮L,酮在碱性条件下烯醇化酯化得到分子内Heck反应的前体MM经分子内Heck反应[9][10]转化为6-7-5三环化合物NN在离子交换树脂存在条件下发生双键移位同时脱去丙叉基得到二醇化合物O

成功构建了三环二醇化合物O以后,该课题组开始着手构建六元环的环外双键。首先用IBX氧化二级醇得到α羟基酮P,然后用TMS保护三级羟基得到Q。他们尝试了多种方法[11]对六元环上的酮进行烯化,但均未得到目标产物,而是得到了重排的副产物R。而他们在对模型进行烯化时均以较高的收率得到了目标产物。分析原因可能是由于右侧五元环及角甲基的影响。如下图所示,角甲基与TMS互相排斥,使TMS偏向酮的一边,致使烯化反应由于位阻太大而不能发生。

鉴于此,他们将TMS保护基换成了位阻更小的MOM,并采用脱水的方法来引入六元环环外双键。首先他们用MOM保护了三级羟基,然后对酮进行加成得到化合物TTBurgess试剂的条件下发生分子内脱水以31%的收率得到了目标产物V,同时伴随着20%的副产物U生成。U在酸性条件下脱去MOM保护基就完成了天然产物dolastatrienol的不对称全合成。

关键词:Dolastatrienol,二萜化合物,铑催化的环化串联反应,分子内Heck反应

亮点:

赵宝贻教授课题组完成了dolastatrienol的首次不对称全合成。她们通过铑催化的环化串联反应构建了6-7并环的双环,随后用分子内Heck反应完成了该分子整体6-7-5三环骨架的构建。同时,经过一系列尝试她们完成了该分子极具挑战的六元环外双键的构建。

评述:

Dolastatrienol的不对称全合成工作对于该分子的类似物合成及该家族其他分子的全合成具有重要的参考意义。同时,该路线可用于构建该类分子生物活性筛选的分子库构建。

撰稿人:汪鲁顺

责任校对:陈凯

备注和参考文献:

[1] P. Crews, T. E. Klein, E. Rick Hogue, B. L. Myers, J. Org. Chem. 1982, 47, 811

[2] a) E. Piers, R. W. Friesen, J. Org. Chem. 1986, 51, 3405; b) E. Piers,. W. Friesen, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988, 125; c) E. Piers,R. W. Friesen, Can. J. Chem.
1992, 70, 1204

[3] a) G. Mehta, N. Krishnamurthy, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5945; ) G. Mehta, Pure Appl. Chem. 1990, 62, 1263; c) G. Mehta, N. rishnamurthy, S. R. Karra, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5765

[4] G. Cahiez, A. Alexakis, J. F. Normant, Tetrahedron Lett. 1978, 19, 3013

[5] Swern 氧化

[6] Lindgren氧化

[7] B. O. Lindgren, T. Nilsson, Acta Chem. Scad. 1973, 27, 888

[8] S. K. Lam, P. Chiu, Chem. Eur. J. 2007, 13, 9589

[9] S. J. Danishefsky, J. J. Masters, W. B. Young, J. T. Link, L. B. Snyder, T. V. Magee, D. K. Jung, R. C. A. Isaacs, W. G. Bornmann, C. A. Alaimo, C. A. Coburn, M. J. Di Grandi, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843

[10] Heck 反应

[11] I. Beadham, J. Micklefield, Curr. Org. Synth. 2005, 2, 231 and references therein.