(+)-Dragmacidin D的全合成

Asymmetric Total Synthesis of (+)-Dragmacidin D Reveals Unexpected Stereocomplexity

Fengying Zhang, Bin Wang, Pritesh Prasad, Robert J. Capon,* Yanxing Jia*Robert J. Capon澳大利亚昆士兰大学,贾彦兴:北京大学)

Org. Lett. 2015, 17, 1529−1532 [PDF] [SI]    DOI: 10.1021/acs.orglett.5b00327

(+)-Dragmacidin D的全合成

(+)-Dragmacidin D(−)-dragmacidin E (−)-dragmacidin F是从加勒比海、澳大利亚和地中海的深水海绵中分离得到,它们在结构上都有两个非对称取代的吲哚,并通过一个吡嗪酮部分连接,还都含有一个氨基咪唑结构。(−)-dragmacidin E (−)-dragmacidin F有抗病毒、抗菌和抗真菌的活性,(+)-dragmacidin D可以用于治疗中枢神经系统炎症和神经退行性疾病。由于这些海洋生物碱的特殊生物活性,它们的合成工作引起了人们极大的关注。2002年,Stoltz 课题组运用钯催化卤素选择性的Suzuki−Miyaura交叉偶联反应[1],对(±)-dragmacidin D完成了首次全合成;2011年,Yamaguchi 课题组报道了运用C-H键直接偶联反应,简洁高效地完成了(±)-dragmacidin D 的全合成[2]2015年,贾彦兴课题组对(+)-dragmacidin D完成了首次不对称全合成,并确定了其绝对构型。

Dragmacidin D1992年被Wright课题组分离时是没有旋光的,1998年被Capon课题组再分离时,得到的结构是(+)-dragmacidin D ([α]D +12°),以及共代谢物(−)-dragmacidin E ([α]D−34°)。基于这样的问题,贾彦兴课题组决定解决(+)-dragmacidin D的绝对立体构型的问题。

在具体合成路线中,贾彦兴课题组首先从邻碘苯胺化合物A与丁醛化合物B出发,经过钯催化环合构建吲哚化合物C[3]。接着,通过叔丁氧羰基保护、选择性碘代得到4-碘吲哚化合物D,随后在无配体的条件下,与化合物E发生Heck反应[4],以82%的收率、E/Z值为7:2得到化合物F,但并不能通过柱色谱分离,接着与甲基铜酸盐(通过甲基溴化镁和溴化亚铜制备)发生1,4-加成产物化合物G,可通过柱色谱分离。化合物G在甲氧基挌氏试剂条件下,选择性脱除Evans手性助剂得到化合物H


化合物H经过几步简单转化得到化合物I,再经DDQ/TMSN3条件成功得到叠氮化合物,后经还原为氨基化合物J。接着,与化合物K发生氨基酰化反应,随后脱除叔丁氧羰基保护、一级氨基与酮缩合、氧化芳构化,构建吡嗪酮化合物M。在合成化合物M后,他们首先尝试直接α-溴化或α-氨基化,但都回收原料,于是他们认为应该先保护吡嗪酮部分,随后经几步转化得到重要中间体N

为了构建氨基咪唑部分,贾彦兴课题组采用了Chen课题组发展的方法[5],先构建胍结构化合物P,再经二异丁基氢化铝还原酯基为醛基,随后形成氮杂半缩醛,在TFA条件下脱除叔丁氧羰基保护,构建氨基咪唑结构化合物Q。最后采用三溴化硼脱除苄基保护,以50%的收率成功合成天然产物(+)-dragmacidin D

关键词 Dragmacidin氨基咪唑,吡嗪酮,钯催化吲哚合成,反相高效液相分析

亮点评述

贾彦兴课题组通过运用钯催化吲哚合成、Evans手性助剂诱导的不对称共轭加成,连续三步反应制备分子中部的吡嗪酮环、以及改良的方法合成氨基咪唑等高效步骤,完成了 (+)-dragmacidin D的首次不对称全合成,并确定了(+)-dragmacidin D的绝对构型。

撰稿人:贾雪雷

备注和参考文献

[1] N. K. Garg, R. Sarpong, B. M. Stoltz, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1317

[2] D. Mandal, A. D. Yamaguchi, J. Yamaguchi, K. Itami, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 19660

[3] Y. Jia, J. Zhu, J. Org. Chem. 2006, 71, 7826; P. S. Baran, B. D. Hafensteiner, N. B. Ambhaikar, C. A. Guerrero, J. D. Gallagher, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8678



[4] Heck反应

[5] (a) X. Wang, Z. Ma, J. Lu, X. Tan, C. Chen, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15350

(b) X. Wang, Z. Ma, X. Wang, S. De, Y. Ma, C. Chen, Chem. Commun. 2014, 50, 8628