ent-Ascospiroketals A and B的不对称全合成

Asymmetric Total Syntheses of ent-Ascospiroketals A and B
Jian Wang and Rongbiao Tong*(童荣标:香港科技大学)
Org. Lett. 2016, 18, 1936−1939 [PDF] [SI] DOI: 10.1021/acs.orglett.6b00796

ent-Ascospiroketal AB的不对称全合成


2007König课题组[1]分离出ascospiroketal A and B,但是当时并没有确定侧链部分的立体化学结构。2015Britton课题组[2]Ag促进的串联关环反应为基础,合成了ascospiroketal A四个可能结构,最终确定了ascospiroketal A的正确构型。他们认为ascospiroketal B具有相同的侧链结构,但是并没有通过全合成确定这一猜想。2016年童荣标课题组完成了ent-ascospiroketal AB的全合成。在项目着手开始做的时候才发现做的是天然产物的对映异构体。开弓没有回头箭,童荣标课题组的研究人员就继续做了下去,所以我们看到了他们发表在Org. Lett.上的新颖全合成策略。下面小编带大家欣赏一下他们的合成路线。


合成中他们从简单化合物开始,经过两步转化得到醇A,然后经过醋酸碘苯的氧化[3]Michael加成反应以及TMS保护三级羟基,得到化合物BB经过几步简单转化得到二醇C,接下来他们便想在C中双键的地方做环氧化。他们首先尝试了α,β-不饱和酮底物环氧化的传统条件(H2O2, NaOH),发现目标产物D的产率很低,大部分是retro-adol的产物D’。于是他们就采用了迂回路线,首先将裸露的羟基进行TIPS保护,然后才在叔丁醇钾、过氧叔丁醇的条件下做的环氧化,最后脱除TIPS以三步78%的收率得到目标产物DD中的羰基经硼氢化钠还原,进而丙叉保护得到化合物F。之后便是一个很有趣的PCC介导的氧化扩环过程[4],具体的反应历程小编历经千辛终于呈献给大家了,请看上图GH两个中间体。氧化扩环后得到内酯化合物I,然后在二碘化钐的还原条件下打开环氧,得到醇J。之后便是此工作的亮点反应,酸催化的串联缩环反应。J在稀盐酸的条件下,缩环得到两个异构体KLK/L=3:2),更换三氟乙酸的条件同样得到KL两个异构体(K/L=2:1),另外他们还发现KL在酸性条件下可以相互转化,最终达到一个平衡(K/L=3:2)。


K中的羟基经甲磺酰基保护后,在碱性条件下发生酯交换亲核取代过程得到化合物O。然后对O脱除苄基保护,所得醇经Swern氧化得到相应的醛,在Takai-Utimoto成烯反应[5]的条件下转化成烯基碘化合物PP经过3步简单转化可得到化合物Q,然后QPd的催化下与试剂R发生Stille偶联[6]得到化合物S,最后脱除硅酯得到目标分子天然产物ascospiroketal A的对映异构体。


前面酸催化缩环反应的另一产物L经过TBS保护一级羟基,还原脱除苄基得到醇T。进而T经过Swern氧化和Takai-Utimoto反应得到烯基碘化合物U。脱除U中的TBS保护基后,所得醇在Pd的催化下与片段R进行Stille偶联得到另一目标分子ascospiroketal B的对映异构体。

关键词ascospiroketals,对映异构体,氧化扩环,酸催化缩环, Stille偶联
亮点与评述:
童荣标课题组提出了一个生源合成的假设,并基于这个假设开发出一个高效的酸催化缩环重排反应,一步完成了三个环的构建。同时他们在合成中也应用了PCC介导的氧化扩环反应、Takai成烯反应、Stille偶联等高效合成方法,最终完成了ascospiroketal AB对映异构体的不对称全合成,以及ascospiroketal B的另外8个异构体的合成,进一步确定了ascospiroketal B的正确构型。此工作不仅拓展了他们合成cephalosporolides家族分子的生物合成策略,而且揭示了ascospiroketals cephalosporolides两个家族的化合物在生源上的相近关系。


撰稿人:闫加磊
责任校对:廖林萍
备注和参考文献:
[1] Seibert, S. F.; Krick, A.; Eguereva, E.; Kehraus, S.; König, G. Org. Lett. 2007, 9, 239
[2] a) Chang, S.; Hur, S.; Britton, R. Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 211. b) Chang, S.; Hur, S.; Britton, R. Chem. – Eur. J. 2015, 21, 16646
[3] 醋酸碘苯的氧化过程有三种可能的反应机理,如下图所示,更详细的解释,请参考Quideau, S. et al. Tetrahedron 2010, 66, 2235


[4] Barradas, S.; Urbano, A.; Carreño, M. C. Chem. – Eur. J. 2009, 15, 9286
[5] Takai-Utimoto成烯反应:醛与偕二卤代烃在二价铬催化下形成碳碳双键,在醛基碳上延长碳原子。此反应一般有很高的 E/Z 选择性,很适合反式双键的制备。
[6] Stille偶联的反应:卤代芳烃与有机锡的偶联反应通常称为Stille偶联反应,它是一种重要的C-C键构建方法,在天然产物合成中运用比较广泛。