(-)-Galanthamine 和 (-)-Lycoramine的不对称全合成

Catalytic Asymmetric Total Synthesis of (-)-Galanthamine and (-)-Lycoramine

Lei Li, Qiao Yang, Yuan Wang, and Yanxing Jia* (贾彦兴:北京大学医学部)

Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 6255–6259 [PDF] [SI]    DOI: 10.1002/anie.201411338

(-)-Galanthamine (-)-Lycoramine的不对称全合成


(-)-galanthamineamaryllidaceae 类生物碱的代表分子,临床上已经被用于治疗阿尔兹海默症和其他记忆缺陷疾病。(-)-lycoramine具有相似的活性,但是作为乙酰胆碱酯酶抑制剂和别构增强配体具有较低的潜在活性。由于提取难度较高及资源有限,目前已经有多篇全合成工作被报道。[1]


贾教授课题组以前根据Larock吲哚合成策略[2]发展了合成3,4-并环吲哚的骨架合成方法(AB[3],基于以上研究他们又发展了合成3,4-并环苯并呋喃的合成方法(CD),并将此方法应用于(-)-galanthamine (-)-lycoramine的全合成工作中。研究发现上图中所示条件能够最优地完成这个转化,此反应的也具有很好的底物适用性。


在拥有合成3,4-并环苯并呋喃结构的方法之后,合成作者从醛E与炔胺F的还原胺化反应开始了他们的合成之旅,Boc保护了所得的二级胺得到化合物G,之后便在前面筛选好的条件下以89%的收率完美地得到三环结构H。脱掉TES的苯并呋喃结构被m-CPBA氧化[4]后得到内酯J,之后便是本合成路线中另一个环的构建。此过程他们采用了Sc(OTf)3 和手性配体K催化的不对称迈克尔加成反应[5]得到L,进而在LDA的条件下完成了关环反应得到半缩酮化合物M(下图)。在这步不对称迈克尔加成反应中合成作者也是筛了挺多条件的,最后发现上图所示条件效果最好。


半缩酮化合物在路易斯酸和三乙基硅烷的条件下可以被还原,同时普通的酮羰基也可以被还原,因而在此条件下还原M合成作者得到NO两个化合物(Boc在路易斯酸的条件下会分解)。在未经分离的条件下,他们将NO中的二级胺再次保护了起来,再将手性的羟基氧化就回到了单一手性的羰基化合物PP经过Saegusa氧化[6]出双键得到不饱和酮Q,最后通过L-selectride和氢化锂铝分别将酮羰基和碳酸酯还原,得到天然化合物(-)-galanthamine


在得到天然化合物(-)-galanthamine之后,合成作者又完成了(-)-lycoramine的合成。由于在合成(-)-galanthamine的过程中,MO的产率很低,因此他们调整了策略,先后还原了酮羰基和缩酮结构,得到醇O。此时只差一步氮甲基化就可以完成全合成,但是常规的还原氨化条件产率均比较低,因此合成作者采用了CH2O/H2O, HCO2H的条件完成了化合物O甲基化[7],最后脱掉多余的氧甲酰基得到天然产物(-)-lycoramine

关键词:(-)-galanthamine(-)-lycoramine3,4-fused benzofurans,金属催化,不对称合成

亮点及评述

本文报道了基于两个金属催化的关键反应,完成天然产物(-)-galanthamine(-)-lycoramine不对称合成的新策略,同时提供了3,4-fused tricyclic benzofurans结构一步合成新方法,以及Sc(III)/N,N’-dioxide complex催化的不对称迈克尔加成反应。小编认为此全合成工作不仅在化学上有突出的贡献,而且将来能够对阿尔兹海默症和其他记忆缺陷疾病治疗药物的研究产生重要的影响。

撰稿人:闫加磊

责任校对:余杰

备注和参考文献:

[1] a) D. H. R. Barton, G. W. Kirby, J. Chem. Soc. C 1962, 806. b) K. Tomioka, K. Shimizu, S. Yamada, K. Koga, Heterocycles 1977, 6, 1752; c) K. Shimizu, K. Tomioka, S. Yamada, K. Koga, Heterocycles 1977, 8, 277. d) S. Kodama, Y. Hamashima, K. Nishide, M. Node, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2659; e) M. Node, S. Kodama, Y. Hamashima, T. Katoh, K. Nishide, T. Kajimoto, Chem. Pharm. Bull.
2006, 54, 1662. f) B. M. Trost, F. D. Toste, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11262; g) B. M. Trost, W. Tang, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2795; h) B. M. Trost, W. Tang, F. D. Toste, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 14785. i) V. Satcharoen, N. J. McLean, S. C. Kemp, N. P. Camp, R. C. D. Brown, Org. Lett. 2007, 9, 1867. j) H. Tanimoto, T. Kato, N. Chida, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6267 (unnatural galanthamine); k) T. Kato, H. Tanimoto, H. Yamada, N. Chida, Heterocycles
2010, 82, 563.l) P. Magnus, N. Sane, B. P. Fauber, V. Lynch, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16045; m) P. Chen, X. Bao, L.-F. Zhang, M. Ding, X.-J. Han, J. Li, G.-B. Zhang, Y.-Q. Tu, C.-A. Fan, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8161; n) J.-Q. Chen, J.-H. Xie, D.-H. Bao, S. Liu, Q.-L. Zhou, Org. Lett.
2012, 14, 2714. o) Y. Zang, I. Ojima, J. Org. Chem. 2013, 78, 4013. p) J. Choi, H. Kim, S. Park, J. Tae, Synlett 2013, 379
[2] Larock吲哚合成: 通过邻氨基碘苯与炔烃在Pd(0)的催化下合成吲哚的一种方法。
[3] a) D. Shan, Y. Gao, Y. Jia. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 4902; b) Y. Gao, D. Shan, Y. Jia, Tetrahedron 2014, 70, 5136
[4] m-CPBA将呋喃环氧化出羰基的机理:


[5] 迈克尔加成(Michael addition):亲电的共轭体系(电子受体)与亲核的碳负离子(电子给体)进行的共轭加成反应。
[6] Saegusa氧化:也称三枝伊藤氧化,将烯醇硅醚(由羰基化合物制得)氧化成α,β-不饱和羰基化合物的反应。

[7] H. T. Clarke, H. B. Gillespie, S. Z. Weisshaus, J. Am. Chem. Soc.1933, 55, 4571