Gelsemine的全合成

Total Synthesis of (+)-Gelsemine via an Organocatalytic Diels–Alder Approach

Xiaoming Chen, Shengguo Duan, Cheng Tao, Hongbin Zhai*, Fayang G. Qiu*(翟宏斌:兰州大学,邱发洋:中国科学院广州生物医药与健康研究院)

Nat. Commun. 2015, 6, 7204-7210 [PDF] [SIDOI: 10.1038/ncomms8204

Gelsemine的全合成

Gelsemine是一个从钩吻属植物中分离得到的具有镇痛活性的生物碱,可作为潜在的镇痛药物[1]。不仅如此,由于该分子具有一个含有7个连续手性中心的六环笼状结构,使之成为了全球范围内的热门分子,吸引着全世界众多有机合成化学家们对其进行全合成研究。到目前为止,针对该分子已有八个全合成报道,其中包括了一些世界顶级有机化学研究小组的研究成果。但是追求更加高效,简洁的合成策略仍是许多合成化学家的目标。邱发洋研究组通过与翟宏斌研究组合作,成功实现了该分子的高效合成。他们利用有机小分子催化的不对称Diels-Alder环加成反应、分子内跨环的羟醛缩合反应、氧化吲哚的缩合偶联及分子内亲核取代环化反应等12步反应完成了gelsemine的对映选择性全合成,总产率达到5%


具体合成路线中,作者首先利用有机小分子催化的Diels-Alder反应来立体选择性地构建了中间体E的骨架结构,以47%的收率,99.7%ee值分离得到化合物E。令作者感到意外的是,他们从副产物中分离得到具有相似骨架结构的化合物D。从反应机理的角度分析,副产物D的生成可能是由于在形成亚胺正离子中间体的时候发生了双键的Z/E异构化。E构型双键与双烯发生Diels-Alder反应后,经还原可产生副产物D。但幸运的是,副产物DDBU的条件下,以97%的收率转化成所需产物E。化合物E可经过DIBAL-H还原后得到半缩醛F。紧接着一步串联的Wittig反应/缩合环化反应构建了右侧所需的六元氧杂环,得到化合物H


从化合物H出发,经臭氧切断双键可得双羰基化合物I。由于中间体I不稳定,不易存储,作者选择用甲醇钠直接处理未经纯化的中间体I,原位发生分子内Aldol反应,得到化合物J。接着通过五步简洁,有效的官能团转化,作者成功地获得了重要片段化合物M


最后将所得化合物M与氧化吲哚对接是本篇文章的最大亮点。化合物MMOM保护的氧化吲哚在哌啶的条件下发生分子间Aldol反应得到混合物NN中含有4个无法分离的非对映异构体)。根据文章的描述,在探索最后的分子内SN2反应过程中,遭遇到了很大的困难。作者尝试了许多条件都没能得到所需的关环产物。最后作者发现该反应仅在二异丙基氨基锂和二乙基氯化铝的条件下,能以32%的收率分离到目标产物。最后通过酸性条件下脱除MOM保护基,得到天然产物(+)-gelsemine


关键词:gelsemine,吲哚生物碱,有机催化Diels-Alder反应,分子内Aldol

亮点

本文报道了天然产物gelsemine到目前为止最高效的全合成。作者通过有机小分子催化的不对称Diels-Alder环加成反应、分子内跨环的羟醛缩合反应、氧化吲哚的缩合偶联及分子内亲核取代环化反应来构建核心骨架。其反应路线高效,简洁,以12步反应,5%的总收率完成gelsemine的不对称全合成。

评述

Gelsemine的高效合成策略对于我们探索分析复杂天然产物的骨架结构具有重要意义。同时,该分子的高效合成也将极大地推动其生物活性研究及后续药物研发的进程。

撰稿人:雷鸿辉

责任校对:闫加磊

备注和参考文献

[1] Sonnenschein, F. L. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1876, 9, 1182-1186