(+)-Harringtonolide的不对称全合成

Total Synthesis of the Diterpenoid (+)-Harringtonolide

Hai-Jun Zhang, Lin Hu, Zhiqiang Ma, Ruining Li, Zhen Zhang, Cheng Tao, Bin Cheng, Yun Li, Huifei Wang, and Hongbin Zhai* (翟宏斌:兰州大学、北京大学深圳研究生院、中国科学院上海有机化学研究所)

Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 11638 –11641 [PDF] [SI] DOI: 10.1002/ange.201605879

(+)-Harringtonolide的不对称全合成

1978Buta课题组从Cephalataxus harringtonia种子中首次分离出二萜类化合物harringtonolide[1]1979年孙汉董课题组从Cephalotaxus hainanensis也分离出该化合物,命名为hainanolide[2]Harringtonolide具有抑制烟草和豆类植物生长,以及抗肿瘤、抗病毒的活性,对KB癌细胞的潜在毒性(IC50 = 43nM)。因其特别的化学结构与生物活性,全世界范围内有众多课题组对harringtonolide进行过合成研究。近期翟宏斌课题组完成了对harringtonolide的首次不对称全合成。



翟宏斌课题组的全合成从简单化合物A开始,经过[RuCl(p-cymene){(S,S)-TsDPEN}]催化的不对称还原[3],得到烯丙醇化合物B,进而与山梨酸缩合得到酯CC在加热的条件下发生分子内Diels–Alder反应,得到化合物DD’。主要的endo型产物D经过LDA处理,双键位置异构化得到化合物E。之后由于位阻效应,通过DIBAL-H选择性还内酯环,得到半缩醛F,进而经过格式加成和后续官能团转化得到化合物HH’


化合物H经过(CONCl)3处理区域选择性和立体选择性地得到氯化物I[4],进而经过三步简单转化之后得到羧酸JJ先被衍生成混酐之后被重氮甲烷进攻,得到重氮化合物K,然后在[Rh2(OAc)4]的催化下发生卡宾加成生成中间体L,进而发生[3+2]环加成得到化合物M,构建出天然产物中的四环骨架[5]M脱除两个TBS保护基后可以得到二醇N。另外H的异构体H’经过9步反应也可以转化为二醇N,收率2.7%


二醇N在碱性条件下发生分子内SN2环化反应,得到化合物OO经过羟基的手性翻转和内酯化,以及烯醇硅醚化得到化合物P
P
Me2AlCl作为路易斯酸的条件下打开氧桥得到中间体Q,进而消除质子得到中间体R,重排后得到天然产物harringtonolide

关键词:harringtonolidehainanolide,二萜,Diels–Alder反应,[3+2]环加成

亮点与评述:

翟宏斌课题组设计了一条简洁、新颖的合成路线,采用了金属催化的不对称转移氢化、分子内Diels–Alder反应、铑催化的分子内[3+2]环加成等关键反应,以20步反应完成了(+)-harringtonolide的首次不对称全合成。

撰稿人:闫加磊

责任校对:闫龙

备注和参考文献:

[1]J. G. Buta, J. L. Flippen, W. R. Lusby, J. Org. Chem. 1978, 43, 1002

[2] N. J. Sun, Z. Xue, X. T. Liang, L. Huang, Acta Pharm. Sin. 1979, 14, 39

[3]a) T. Ikariya, S. Hashiguchi, K. Murata, R. Noyori, Org. Synth. 2005, 82, 10; b) K.-J. Haack, S. Hashiguchi, A. Fujii, T. Ikariya, R. Noyori, Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 285; c) S. Hashiguchi, A. Fujii, J. Takehara, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7562

[4]M. Wengert, A. M. Sanseverino, M. C. S. Mattos, J. Braz. Chem.Soc. 2002, 13, 700

[5]T. Graening, W. Friedrichsen, J. Lex, H.-G. Schmalz, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1524