Hedyosumins A-C的不对称催化全合成

Catalytic Asymmetric Total Synthesis of Hedyosumins A, B, and C

Wangbin Sun, Xuan Wang, Bingfeng Sun*(孙炳峰:中国科学院上海有机化学研究所), Jianping Zou and Guoqiang Lin

Org. Lett. 2016, 18, 1219-1221 [PDF] [SI] DOI: 10.1021/acs.orglett.6b00150.

Hedyosumins A-C的不对称催化全合成

愈创木内酯类天然产物因其有趣的分子结构和显著的生物活性得到化学界的广泛关注。Hedyosumins A-C是从中国唯一的雪香兰属植物——雪香兰中分离获得[1]。这三个天然产物是愈创木内酯类天然产物中较为独特的含有7,10-氧桥结构的一类,其带有一系列手性中心的多环结构对于合成是一个很大的挑战。在此文之前还没有这些天然产物的全合成报道。

而在对于愈创木内酯类天然产物的全合成研究中,从来没有使用过不对称催化的方法,而在本文中,作者报道了用不对称有机催化的[4+3]环加成策略来完成Hedyosumins A-C的首次也是不对称全合成。


在全合成历程中,作者首先探索了[4+3]环加成关键反应。根据作者之前的合成研究以及Harmata[2]的计算化学分析,选择了(S,S)-D作为催化剂以得到想要的绝对立体化学构型。起始原料EF(S,S)-D/三氟乙酸,-20℃条件下反应顺利进行,以1.8/1得到区域异构体GG。想要的化合物G42%的中等收率得到,但考虑到构建了两个环以及三个手性中心,这步反应还是较高效的。


在得到化合物G之后,作者开始构建侧面的两个五元环。将G用乙基格氏试剂处理后用IBX氧化得到酮H。之后在叔丁醇钾以及无水硫酸钠[3]条件下发生分子内aldol缩合反应,产物烯酮用对甲苯磺酸/甲醇脱去TBS得醇I。接下来的两步氧化(IBX,亚氯酸钠)将I转化为羧酸J。而尝试用Jones试剂一步得到羧酸J会有副产物K。之后经过一系列的条件筛选,J先用醋酸汞处理后用三乙基硼/硼氢化钠还原[4][5],以95%产率得到化合物L


得到四环化合物L之后,作者继续完成了hedyosumins A-C的全合成。化合物L(R)-CBS催化下发生不对称还原得到M,同时将ee值提高到92%TBS保护羟基,然后在内酯α-碳上亚甲基化得到N。脱除TBS保护,重新氧化羟基得到天然产物A。另外,N催化氢化并脱除TBS得到天然产物C,天然产物B可以由天然产物C氧化得到。


关键词:愈创木内酯,不对称催化,[4+3],全合成

亮点

本文报道了Hedyosumins A-C的首次不对称全合成,其中关键步骤包括,有机催化的[4+3]环加成反应,分子内aldol缩合,分子内羧汞化/脱汞内酯化,CBS不对称还原。Hedyosumins A-C分别以13步,14步,13步得到,产率分别为6.1%4.8%6.2%

评述

Hedyosumins A-C的全合成工作确定了这些天然产物的绝对立体化学构型,为这些天然产物的生物活性研究提供了便利,其合成中运用的策略也对其它愈创木内酯类天然产物的合成有借鉴意义。

报道作者:高博文

备注和参考文献

[1] Z. S. Su, S. Yin, Z. W. Zhou, Y. Wu, J. Ding, J. M. Yue, J. Nat. Prod. 2008, 71, 1410

[2] E. H. Krenske, K. N. Houk, M. Harmata, J. Org. Chem. 2015, 80, 744

[3] J. S.Yadav, R. Goreti, S. Pabbaraja, B. Sridhar, Org. Lett. 2013, 15, 3782

[4] R. P. Quirk, R. E. Lea, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 5973

[5] S. H. Kang, J. H. Lee, S. B. Lee, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 59

[6] a) E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, C. P. Chen, V. K. Singh, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925 b) E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551