(-)-Hosieine A的全合成

Enantioselective Total Synthesis of (-)-Hosieine A

Jie Ouyang, Rui Yan, Xianwei Mi, Ran Hong* (洪然:中国科学院上海有机化学研究所)

Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 10940–10943 [PDF] [SI]    DOI: 10.1002/anie.201505251

(-)-Hosieine A的全合成

天然产物 (-)-hosieine A属于Lupin生物碱家族,是从我国红豆根和茎中分离到的,该天然产物表现出对α4β2受体很强的亲合性(IC50 = 0.96 nM, Ki = 0.32 nM)。洪然教授通过亚硝基-ene环化反应高效地构建了该天然产物的氮杂[3.2.1]辛烷核心骨架结构,率先完成该复杂生物碱的全合成工作。


具体合成路线中,作者首先从手性醛A出发,通过辅基控制的1,4-加成以优秀的非对映选择性得到加成产物C,然后经过RCM反应得到环戊烯化合物D。紧接着通过两步转化得到异羟肟酸E。他们开始尝试将异羟肟酸E直接氧化成酰基亚硝基化合物,尝试了多种直接氧化的条件但均以失败告终,主要原因就是酰基亚硝基化合物的高活性导致其在一系列氧化条件下很容易分解。其后他们利用Keck教授改良的策略[1], 9,10-DMA(9,10-二甲基蒽)将该活泼酰基亚硝基捕获,得到化合物F, 在加热条件下,F通过逆D-A反应原位产生高活性的酰基亚硝基中间体,进而通过区域选择性的ene反应完成桥环体系的构建,得到化合物H


化合物H中的N-羟基可以在乙酰基活化之后利用SmI2脱除, 然后甲基化得到化合物I。化合物I中的桥头双键的官能团化也是该合成工作中的关键反应之一,他们阐释了一系列的官能团化的条件,结果并不理想。最终他们发现三丁基膦参与的bromohydrination反应可以立体选择性[2]地得到化合物JK1:9, 其中主要产物K为目标化合物。化合物JK分别通过两种路径得到,具体过程见下图:


从化合物K出发,在自由基条件下可以立体保持地脱掉Br,再经过SN2反应引入2-吡啶酮结构得到化合物M。在LDA的条件下,化合物M会发生动力学控制的1,6-加成反应,得到化合物N,最终经过脱氢以及酰胺的还原得到天然产物(-)-hosieine A

关键词(-)-Hosieine A, 首次全合成,亚硝基-ene环化反应,膦参与的立体选择性的bromohydrination反应

亮点及评述
本文报道了天然产物(-)-hosieine A的首次全合成。利用亚硝基-ene环化反应高效地构建了该天然产物核心氮杂[3.2.1]辛烷骨架结构,并使用膦参与bromohydrination反应立体选择性地对该结构中的桥头双键进行官能团化。后期通过动力学控制的分子内1,6-加成及一系列转化最终完成了该全合成工作。

撰稿人:余杰

责任校对:陈凯

备注和参考文献:
[1] aG. E. Keck, R. Webb, Tetrahedron Lett. 1979, 20, 1185; b) G. E. Keck, R. R. Webb, J. B. Yates, Tetrahedron. 1981, 37, 4007
[2] 该三丁基膦参与的bromohydrination反应具有很好的立体选择性,该选择性可以用超共轭效应来解释:C9-Br的反键轨道(δ* orbital)分别与s orbitals of C11-N and C8-C7的成键轨道(δ orbital)有相互作用。