Iboga类吲哚生物碱的合成

Bioinspired Collective Syntheses of Iboga-Type Indole Alkaloids

Gaoyuan Zhao, Xingang Xie, Haiyu Sun, Ziyun Yuan, Zhuliang Zhong, Shouchu Tang, Xuegong She*厍学功:兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室,天津化学科学与工程的协同创新中心)Org. Lett2016, 18, 2447-2450 [PDF] [SI] DOI: 10.1021/acs.orglett.6b00989

Iboga类吲哚生物碱的合成
Iboga类生物碱是一类著名的单萜类吲哚生物碱,其中大多数出自夹竹桃科TabernantheTabernaemontane类植物。经典的iboga类生物碱都带有一个吲哚和异奎宁并氮杂环庚烷结构。另外,此类生物碱在生物学和药理学上的作用也是可圈可点,包括抗成瘾性,抗HIV-1,抗胆碱酯酶等活性。针对于此类物质的药用评估和药学上的应用潜力,许多合成工作者为其的合成进行了相关研究,但是由于已有的合成方法在合成结构相近的iboga类生物碱上缺乏灵活性,厍学功等人阐述了应用生源合成策略合成(±)-tabertinggine, (±)-ibogamine, (±)-ibogaine, (±)-ibogaine hydroxyindolenine, (±)-3-oxoibogaine hydroxyindolenine, (±)-iboluteine(±)-ervaoffines D这七个iboga类吲哚生物碱的方法。

首先给大家展示一下此类生物碱可能的生源合成路径:

1. 可能的生物合成路径


从化合物CD出发,通过不同的骨架重排及修饰可分别制备其他iboga类吲哚生物碱。例如,氧化C19C16之后通过N4的邻位迁移可以得到化合物tabertinggine (A);类似地,氧化C19C2/C7双键之后通过N4C21C2的迁移可得到化合物voatinggine (B)。那么显而易见,从化合物D出发通过氧化反应即可得到(7S)-ibogaine hydroxyindolenine (E),接着进行pinacol重排可以容易地得到化合物G iboluteine;此外,氧化化合物EC3位可获得内酰胺类物质oxoibogaine hydroxyindolenine (F),通过进一步氧化切断吲哚部分得到ervaoffines D (H)

根据相关报道[1]tabertinggine (A)可转化为ibogamine (C),因此作者选择从tabertinggine (A)12-methoxytabertinggine (I)的制备开始进行整个合成计划。

其具体合成路线如下:

2. Tabertinggine (A)12-Methoxytabertinggine (I)的合成


J出发经过一锅Pictet-Spengler缩合[2]/分子内氨解反应得到四环酰胺化合物L,利用Boc进行保护得到化合物M并与醛N进行分子间aldol反应得到化合物O,甲磺酰化化合物O的二级羟基之后,经过消除和氢化反应可得到单一异构体P。利用过量LiAlH4对化合物P进行还原并移除Boc保护基,接着在3 N盐酸水溶液条件下得到酮醇化合物Q。在Swern氧化条件下酮醛化合物之后经过分子内aldol反应可分别得到化合物AI

3. Ibogamine的合成

得到化合物A之后,在Zn和醋酸回流条件下,切断C-N键并进行分子内的迈克尔加成得到一对差向异构体酮类化合物R,经过Wolff-Kishner还原[3]之后可分别得到化合物CS (C:S = 1:1.3)

4. 仿生合成

从化合物I开始,利用与图3中两步相同的转化,可以成功制得ibogaine (D)epi-ibogaine (T)。在DMDO氧化条件下,选择性氧化位阻较小的一面可得到hydroxyindolenine E,接着在NaOH/MeOH回流条件下进行缩环反应得到iboluteine (G)。为了得到3-oxoibogaine hydroxyindolenine (F)ervaoffines D (H),在I2/NaHCO3条件下,ibogaine D可被氧化成酰胺类物质,即化合物F,进一步氧化切断吲哚部分即可得到ervaoffines D (H)

关键词:Iboga类吲哚生物碱;仿生合成;全合成

亮点:

厍学功等人以生源合成策略成功合成了(±)-tabertinggine, (±)-ibogamine, (±)-ibogaine, (±)-ibogaine hydroxyindolenine, (±)-3-oxoibogaine hydroxyindolenine, (±)-iboluteine(±)-ervaoffines D这七个iboga类吲哚生物碱。Tabertinggine通过10步反应,以40.8%的总收率可实现克级规模的合成。而ibogamineibogaine则可以12步,6.1%4.8%的总收率分别得到。此外本文还完成了ibogaine hydroxyindolenine, 3-oxoibogaine hydroxyindolenineervaoffines D的首例全合成。

撰稿者:廖林萍

责任校对:闫加磊

备注和参考文献

[1] Büchi, G.;Coffen, D. L.; Kocsis, K.; Sonnet, P. E.; Ziegler, F. E. J. Am. Chem. Soc.1966, 88, 3099.

[2] Pictet-Spengler缩合


[3] Wolff-Kishner还原