Ileabethoxazole, Pseudopteroxazole和seco-Pseudopteroxazole的全合成

Total Synthesis of Ileabethoxazole, Pseudopteroxazole, and seco-Pseudopteroxazole

Ming Yang, Xiaowen Yang, Hongbin Sun, and Ang Li* (李昂:中国科学院上海有机化学研究所)

Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2851 –2855 [PDF] [SI]    DOI: 10.1002/ange.201510568

Ileabethoxazole, Pseudopteroxazoleseco-Pseudopteroxazole的全合成


肺结核一直是人类健康的重大威胁,近年来结核菌的抗药性不断增加以及结核病/艾滋病交叉感染的情况越来越严重,使得人类不得不继续研究更好的治疗药物,天然化合物为此提供了一个很好的药物开发来源。Rodriguez课题组[1]Pseudopterogorgia elisabethae中分离得到二萜类化合物ileabethoxazole, pseudopteroxazoleseco-pseudopteroxazole,研究发现这些化合物具有抗结核杆菌的活性。因此成为众多化学家的合成目标,Corey课题组[2]Diels–Alder 反应和 Robinson环化为关键反应,完成了pseudopteroxazole的全合成工作;Harmata课题组[3]通过苯并噻嗪化学也完成了对pseudopteroxazole的全合成;Williams Shah课题组[4]Pauson–Khand为关键反应首次完成了ileabethoxazole的全合成工作。2016年李昂课题组通过一个集中策略同时完成了ileabethoxazole, pseudopteroxazoleseco-pseudopteroxazole三个天然产物的全合成。


李昂课题组的合成工作从化合物A开始,经过几步简单转化可以得到烯醇三氟甲磺酸酯BB与金属化合物CPd的催化下完成串联的炔碳金属化/Stille偶联反应[5],得到化合物E。然后E在加热和氧气存在的条件下发生电环化/芳香化[6]过程,构建出核心的苯环,得到化合物FF经过几步简单转化可得到醛G,然后G在碱性条件下与砜H发生Julia–Kocienski成烯化反应[7]73%的收率得到反式烯烃I。之后便是在Pd的催化下通过Heck反应[8]关上第四个环,但是很遗憾产物在C12位的手性中心与天然产物相反。他们推测C18位的甲基的方向可能影响到Heck反应的过渡态,根据甲基和欲构建的烯基的相反朝向可推测,C12位的正确手性中心可以通过热力学控制得到。

因此,李昂课题组调整了合成策略,将醛G首先与Seyferth–Gilbert试剂[9]K发生炔基化反应,得到端炔LL进一步经过卡宾插入得到炔基酯化合物N,之后便是关键的自由基关环和手性翻转过程。结果顺利地实现了C12手性中心的构建,最后甲基锂对酯基进行加成得到目标分子ileabethoxazole


从合成路线中的化合物E开始,经过几步转化得到醛PPMacMillan的氧化关环[10]条件下环化得到四环化合物R,最后通过Wittig反应得到目标产物pseudopteroxazole。醛P直接发生Wittig反应可得到另一目标产物seco-pseudopteroxazole

关键词:ileabethoxazolepseudopteroxazoleseco-pseudopteroxazole,萜类,炔碳金属化/Stille偶联反应
亮点与评述:
李昂课题组通过一个集中的策略,以串联的炔碳金属化/Stille偶联反应、电环化/芳香化反应、自由基环化、Fe参与的氧化偶联等为关键反应合成了三个天然产物。该研究成果为同家族天然产物及其类似物的制备提供一条简单高效的合成路线,并将加速对该类化合物的生物学研究。
撰稿人:闫加磊
责任校对:赵蒙

备注和参考文献
[1] a) A. D. Rodr†guez, C. Ram†rez, I. I. Rodr†guez, E. Gonz‚lez, Org. Lett. 1999, 1, 527; b) I. I. Rodr†guez, A. D. Rodr†guez, Y. Wang, S. G. Franzblau, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3229
[2] a) T. W. Johnson, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4475; b) J. P. Davidson, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc.2003, 125, 13486
[3] a) M. Harmata, X. Hong, C. L. Barnes, Org. Lett. 2004, 6, 2201; b) M. Harmata, X. Hong, Org. Lett. 2005, 7, 3581
[4] D. R. Williams, A. A. Shah, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 8829
[5] 该反应类似于Heck反应和Stille–Migita偶联的串联反应,更多详细的讨论和研究请阅读李昂课题组的合成工作论文。
[6] C. M. Beaudry, J. P. Malerich, & D. Trauner. Chem. Rev. 2005, 105, 4757
[7] Julia–Kocienski成烯反应机理:


[8] Heck反应:一种利用Pd(0)催化剂、使芳基卤化物或烯基卤化物和末端烯烃偶联的反应,该反应的官能团选择性和反应收率非常好。
[9] Seyferth–Gilbert增碳反应:醛或酮重氮甲基膦酸二甲酯试剂在碱性条件下发生的成炔反应。
[10] MacMillan的有机SOMO催化关环反应机理:D. W. C. MacMillan. et al. J. Am. Chem. Soc.2009131, 11640