(-)-Incarviatone A的首次不对称全合成

Enantioselective Total Synthesis of (−)-Incarviatone A

Benke Hong, Chao Li, Zhen Wang, Jie Chen, Houhua Li* and Xiaoguang Lei*(黎后华:北京生命科学研究所,雷晓光:北京大学、北京生命科学研究所)

J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11946 −11949. [PDF] [SI]    DOI: 10.1021/jacs.5b08551

(-)-Incarviatone A的首次不对称全合成

        (-)-Incarviatone A (A)具有前所未有的聚环结构及八个连续的手性中心,对于单氨氧化酶(MAO)有很好的抑制活性(IC50=29nm)2015年,雷晓光教授课题组实现了对(-)-incarviatone A (A)的首次不对称全合成。


        B1通过Pd(II)催化的邻基参与的烷基化[1]可生成偶联产物DB2通过Negishi偶联及水解可以更高收率生成DD经酯化引入手性官能团,其诱导之后的铑催化不对称分子内C-H活化及环化反应[2]生成FF经导向基团邻位C-H活化[3]生成GG经羰基化、还原及保护生成HH之后经一步Hartwig’s metaborylation[4]、溴化、脱保护及Swern氧化生成二醛IIAldol反应生成不能分离的非对映异构体混合物KK经去芳香化生成LL可和MSuzuki偶联生成混合物NN经一步仿生串联反应生成天然产物(-)-incarviatone A (A)及另一副产物O;此外,L先进行仿生串联反应可生成目标产物Q和副产物PQ可以通过Suzuki偶联生成天然产物(-)-incarviatone A (A)。综上所述,雷晓光教授课题组从便宜易得的原料B出发,以14步完成了天然产物(-)-incarviatone A (A)的首次不对称全合成。


    之后,他们对该仿生串联反应的历程进行了研究。他们发现混合物N在脱除TBS保护基后会发生oxa-Michael和分子内Aldol反应生成唯一的产物R,未检测到S的原因是其很容易通过Retro-Aldol/Aldol发生差向异构化生成R


         R2%NaOH水溶液及乙醇混合溶液,0°C条件下会发生15OH-oxa-Michael反应,生成产物TT-20°C 2%NaOH水溶液及乙醇1:1条件下可以通过15OH-retro-oxa-Michael/15-OH-epimerization/15OH-oxa-Michael生成天然产物(-)-incarviatone A (A),通过15OH-retro-oxa-Michael/17OH-oxa-Michael生成副产物O


    此外,他们发现O可以通过氧化/还原发生差向异构化生成epiOepiO可以通过17-OH-retro-oxa-Michael/15OH-oxa-Michael生成天然产物(-)-incarviatone A (A)


关键词: (-)-Incarviatone A;不对称全合成;C-H活化;仿生合成

亮点

    雷晓光教授课题组从易得的原料B出发,以14步完成了天然产物(-)-incarviatone A (A)的首次不对称全合成;利用了多个连续的C-H活化反应实现多取代的二氢化茚的大量制备;此外,他们利用了一个仿生串联反应实现了天然产物的制备。

撰稿人:赵蒙

责任校对:汪鲁顺

备注和参考文献:

[1] K. M. Engle, P. S. Thuy-Boun, M. Dang, J-Q Yu, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 18183
[2] H. Saito, H. Oishi, S. Kitagaki, S. Nakamura, M. Anada, S. Hashimoto, Org.Lett., 2002, 4, 3887

[3] T-S Mei, D-H Wang, J-Q Yu, Org. Lett., 2010, 12, 3140
[4] J. M. Murphy, X-B. Liao, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15434