Indolosesquiterpenoids类天然产物的全合成

Total Synthesis and Antiviral Activity of Indolosesquiterpenoids from the Xiamycin and Oridamycin Families

Lin You, Xin-Ting Liang, Ling-Min Xu, Yue-Fan Wang, Jia-Jun Zhang, Qi Su, Yuan-He Li, Zhanchao Meng, Haixin Yu, Li Li, Wanyin Tao, Hao Chen, Ming Wan, Peng Yang, David J. Edmonds, Jin Zhong, Ang Li* (李昂:中国科学院上海有机化学研究所 )

Nat. Commun. 6:6096 [PDF] [SI]    DOI: 10.1038/ncomms7096

Indolosesquiterpenoids类天然产物的全合成

 Xiamycin家族天然产物与oridamycin家族天然产物从结构的角度来看均属于吲哚倍半萜类化合物(indolosesquiterpenoids),且相关天然产物均具有一定的生物活性[1]。由下图可以看出这两个家族的化合物具有相似的主体骨架。李昂教授课题组利用两种策略完成了xiamycin A, oridamycins AB, dixiamycin C 以及indosespene 的全合成,其中oridamycins AB, dixiamycin C均是首例全合成。通过对合成化合物的抗病毒活性研究发现,xiamycin A活性最高,浓度为0.5μM时即可明显抑制HSV-1 的增殖。


这两种不同的策略的区别在于咔唑这一关键骨架的构建方式。策略1利用的是6π-电环化的方法,这一方法已经多次被李昂教授用于复杂天然产物的全合成当中[2],利用该策略作者完成了xiamycin Aoridamycins AB这三个天然产物的全合成,另外,利用xiamycin A合成路线中的两个中间体完成了dixiamycin C的全合成;策略2利用Heck-type的环化反应构建咔唑结构,使用该策略作者完成了xiamycin A, indosespeneoridamycins AB这四个天然产物的全合成。由于结构上的相似性,本文将选取xiamycin A来分别介绍这两个合成策略。

策略1: 6π-电环化

从已知化合物A出发,利用AZADO2-氮杂金刚烷-N-氧自由基)将一级羟基氧化成酸,并与三甲基硅基乙醇酯化得到化合物B。受Cuerva教授与Oltra教授在环氧多烯环化反应研究的启发[3],作者以αβ-环氧酯B为底物尝试了一系列环化反应条件,最终发现在[Cp2TiCl2 (20 mol%), Mn, iPr2NEt, TMSCl]条件下,可以得到单一的反式十氢萘环化合物C。将化合物C中的二级羟基用硅醚保护,并脱除乙酰基保护得到化合物D,再经过Dess-Martin氧化、格式试剂加成及脱水得到6π-电环化反应前体三烯化合物F。加热条件下化合物F通过6π-电环化及随后的芳构化得到化合物G,顺利完成咔唑结构的构建,最终脱除保护可以得到天然产物xiamycin A


BC的环化反应可能的机理与过程如下图所示,首先环氧化合物在Ti(III) 物种条件下被还原得到自由及中间体H,再通过椅式过渡态发生自由基环化得到十氢萘环中间体I,最终再与一分子Ti(III) 物种反应形成环外双键,得到化合物J

(图-3)Ang Li-indolosesquiterpenoids-Nat. Commun. 6, 6096-[余杰]

策略2: C-H键活化/Heck-type 环化反应

策略2利用C-H键活化/Heck-type 环化反应来构建xiamycin A中关键的咔唑结构。首先,从策略1路线中中间体化合物B出发,通过Stille偶联反应与吲哚衍生物K偶联并在强热条件下脱除Boc保护得到化合物L,再同样利用策略1中介绍过的TiIII)介导的自由基环化构建了反式十氢萘环结构得到化合物M,其中化合物M脱除三甲基硅基乙醇保护即得到天然产物indosespene。另外,从化合物M出发,在醋酸钯及苯醌条件下可以顺利构建咔唑结构,该过程可能是通过C-H键活化/Heck-type 环化反应实现,最终脱除三甲基硅基乙醇保护即得到天然产物xiamycin A


该策略中的关键即C-H键活化/Heck-type 环化反应的可能过程与机理[4]如下图所示。首先,在二价钯条件下,化合物M中的吲哚2C-H键被活化发生碳氢键插入得到中间体N,随后C-Pd键插入到十氢萘环结构的环外双键,且主要为endo插入得到六元环中间体O。再通过β氢消除得到中间体P,最终芳构化得到化合物Q,即完成了关键咔唑结构的构建。


以上便是对李昂教授在indolosesquiterpenoids类天然产物全合成中所使用的两种策略的简单介绍,两条路线均十分简洁高效。以xiamycin A为例,策略16π-电环化)的路线线性步骤仅为11步便高效地完成了其全合成;而策略2Heck-type环化反应)路线的线性步骤更是缩短到6步。除此之外,在这两条策略的指导下,李昂教授课题组同样高效地完成了oridamycins AB, dixiamycin C 以及indosespene的全合成。

关键词Indolosesquiterpenoidsxiamycin A, oridamycins AB, dixiamycin C indosespene TiIII)介导的自由基环化反应,6π-电环化,Heck-type环化反应

亮点及评述:该课题组从两种策略出发,以天然产物中共有的咔唑结构为核心,完成了xiamycin A, oridamycins AB5个复杂天然产物的全合成,其中oridamycins AB, dixiamycin C这三个天然产物均是首例全合成。两种策略均十分简洁高效,并且,这两条策略也将为其他相关或结构类似的化合物的合成提供重要的参考, 有助于对该家族化合物之间生源合成的理解以及更多生物活性的发现。

撰稿人:余杰

责任校对:陈凯

备注和参考文献:
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[4] a) P. S. Baran, E. J. Corey. J. Am. Chem. Soc. 2005, 124, 7904; b) E. M. Ferreira, B. M. Stoltz. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9578; c) N. P. Grimster, C. Gauntlett, C. R. A. Godfrey, M. J. Gaunt. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3125; d) A. Kong, X. Han, X. Lu. Org. Lett. 2006, 8, 1339