(-)-Isoschizogamine 和 (-)-2-Hydroxyisoschizogamine的全合成

Total Syntheses of (-)-Isoschizogamine and (-)-2-Hydroxyisoschizogamine
Xiaobei Wang, Dongliang Xia, Ling Tan, Huan Chen, Hongxiu Huang, Hao Song, and Yong Qin* (秦勇:四川大学)
Chem. Eur. J. 2015, 21, 14602–14607 [PDF] [SI]    DOI: 10.1002/chem.201502869

(-)-Isoschizogamine (-)-2-Hydroxyisoschizogamine的全合成


(-)-isoschizogamine1964U. Renner课题组[1]从肯尼亚人治疗皮肤病的植物Schizozygia caffaeoides细枝中分离出来的一种schizozygane家族生物碱,结构如上图中A所示,(-)-isoschizogamine具有较好的抗菌活性。1999Heathcock课题组[2]首次报道了该分子外消旋化合物的合成,在2012Fukuyama课题组[3]首次完成了(-)-isoschizogamine不对称全合成。2015年秦勇老师课题组也高效地完成了(-)-isoschizogamine 以及 (-)-2-hydroxyisoschizogamine的全合成工作,这里小编就带着大家看看秦组是如何构建的这个复杂结构。


秦勇老师课题组的全合成从手性的亚磺酰胺化合物C和不饱和酯D开始,经过几步简单转化得到化合物E作为1:1 的混合物。混合物E经过Dieckmann缩合[4],得到混合物F,之后F在三氟甲磺酸的催化下脱磺酰基、脱Boc、氨基与羰基缩合得到烯胺化合物G,这时之前的多个异构体已经异构成单一的化合物GG在碱性条件下与丙炔酸甲酯进行Michael加成得到不饱和酯化合物H,在未经分离的条件下,H继续在甲苯中加热自身所合成不饱和酰胺化合物II经过几步简单转化可得到化合物J,进而JMe3OBF4反应,得到甲基化的中间体K,然后再氢化锂铝的还原下以高达两步65%的产率得到关环产物L


L在乙酸/1:1的溶剂中,秦勇老师的本意是水解氰基,进而得到关环产物。然而有氧气的条件下,该反应发生开环环氧化的意外过程,经过烯胺中间体M和环氧中间体N,得到C-H氧化的产物O。这里的环氧化过程他们认为可能是在氧气的条件下,乙酸被氧化成过氧乙酸导致的。于是他们在氩气保护下,乙酸/1:1作为溶剂进行回流得到了关环产物P。之后便是在Pd(Ph3P)4的条件下脱掉烯丙基[5]并通过Martin’s sulfurane试剂[6]消除所裸露出的羟基得到化合物BB经过脱羟基的过程便可以得到目标产物A,但遗憾的是他们尝试了各种脱羟基的条件均未能实现这步转化。


由于L不能直接水解并关环,秦老师课题组便首先脱除了烯丙基得到动力学异构体S和热力学异构体T,过柱子后S可以完全转化成T。之后通过两步反应脱除羟基得到化合物VV在盐酸/甲醇的条件下可以水解成亚胺酯中间体WW还需要进一步水解和关环才能得到天然产物(-)-isoschizogamine。有趣的是当他们将化合物V在有氧气的条件下用乙酸/1:1处理,成功地得到了(-)-2-hydroxyisoschizogamine,这也验证了之前推测的开环环氧化再关环的机理。

关键词:(-)-isoschizogamine (-)-2-hydroxyisoschizogamine schizozygane,全合成

亮点与评述:

秦勇课题组经过21步反应以1%的总收率完成了天然产物(-)-isoschizogamine的全合成,合成中他们采用两步不对称的Michael加成反应构建了多个手性中心和环状骨架。一个包括缩酮水解环氧化环氧开环氨化的多步的串联反应完成了该天然产物最复杂骨架的构建,在不同的条件下分别得到(-)-isoschizogamine (-)-2-hydroxyisoschizogamine两个目标化合物。该工作对于生物合成路线的深入探索具有重要帮助。

撰稿人:闫加磊

责任校对:贾雪雷

备注和参考文献

[1] U. Renner, Lloydia 1964, 27, 406
[2] J. L. Hubbs, C. H. Heathcock, Org. Lett. 1999, 1, 1315
[3] Y. Miura, N. Hayashi, S. Yokoshima, T. Fukuyama, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 11995
[4] Dieckmann缩合反应是酯类化合物分子内的缩合反应,具体机理类似于Claisen缩合反应。
[5] F. Guibe. Tetrahedron 1998, 54, 2967
[6] Martin’s sulfurane试剂结构及其脱水机理