Largamide B 的全合成及结构确定

Total Synthesis of Largamide B

Shiwei Qu, Ying Chen, Xiaoji Wang, Shipeng Chen, Zhengshuang Xu* and Tao Ye* (许正双:北京大学深圳研究生院,叶涛:北京大学深圳研究生院)

Chem. Commun., 2015, 51, 2510-2513 [PDF] [SI]    DOI: 10.1039/c4cc08901d

Largamide B 的全合成及结构确定

        Largamide B是由Bewley课题组于2006年从海洋藻青菌中分离出来的十六元环脂肽天然产物,可以选择性抑制丝氨酸弹性蛋白酶的活性[1]Bewley教授最初发表的largamide B的结构如A1所示;2009年,Luesch课题组通过NMR研究,认为largamide B的结构如A2所示[2]2015年,叶涛与许正双课题组完成了A1 A2的首次合成,并成功确定了largamide B的结构为A2所示[3]


    他们利用醋酸钯(II)催化的L丙氨酸衍生物B碳氢活化及烷基化经中间体C制备了化合物D[4]D经过一系列官能团转化生成天然产物中的非天然氨基酸片段E,片段EF2经酯化反应和还原消除三氯乙酯生成酸G,酸G和胺H经酰胺化反应生成化合物II在四三苯基膦钯和1,3-二甲基巴比妥酸(烯丙基受体)的温和反应条件下[5],选择性脱除了烯丙基(Allyl)和烯丙氧羰基(Alloc),脱保护后的分子在HATU/HOBT/NMM作用下[6],发生分子内酰胺化,生成大环酯肽JJ中的苯基硒官能团在过氧叔丁醇氧化作用下生成硒亚砜,发生顺式氢消除,立体选择性的生成顺式烯烃[7],之后,经保护基脱除,他们完成了对A2的全合成。同理,以片段F1为原料,以相同的反应路线,他们完成了对A1的全合成。通过核磁谱图和比旋光度的比对,他们确定了largamide B的结构为A2所示。


关键词: Largamide B;全合成;结构确定;碳氢活化;氧化消除

亮点
    叶涛与许正双课题组以十四步的最长线性步骤和3.4%的总收率实现了largamide B的首次全合成并确定了其结构,关键反应包括利用醋酸钯(II)催化的碳氢活化及烷基化实现非天然氨基酸片段的制备,利用四三苯基膦钯和1,3-二甲基巴比妥酸温和且选择性脱除烯丙基(Allyl)和烯丙氧羰基(Alloc)保护基,利用HATU/HOBT/NMM实现了关环,利用氧化消除立体选择性实现顺式烯烃的构建。

撰稿人:赵蒙

责任校对:陈凯

备注和参考文献:

[1] A. Plaza, C. A. Bewley, J. Org. Chem., 2006, 71, 6898
  [2] a) S. Matthew, V. J. Paul, H. Luesch, Planta Med., 2009, 75, 528; b) S. Matthew, V. J. Pau, H. Luesch, Phytochemistry, 2009, 2058
[3] S. W. Qu , Y. Chen, X. J. Wang, S. P. Chen, Z. S. Xu, T. Ye, Chem. Commun., 2015, 51, 2510
[4] a) D. Shabashov, O. Daugulis, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 3965; b) L. D. Tran, O. Daugulis, Angew. Chem., Int. Ed., 2012, 51, 5188
[5] H. Kunz, J. Marz, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1988, 27, 1375
[6] HATU参与的酰胺化机理:


[7] H. J. Reich, S. Wollowitz, Org. React. 1993, 44, 1

硒亚砜顺式消除机理(selenoxide syn elimination