Leucosceptroids A 和 B的全合成

Total Synthesis of Leucosceptroids A and B

Sheng Guo, Jie Liu, and Dawei Ma* (马大为:中国科学院上海有机化学研究所)

Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1298–1301 [PDF] [SI]    DOI: 10.1002/anie.201410134.

Leucosceptroids A B的全合成

Leucosceptroids A B是从Leucosceptrum canum中分离出来的二倍半萜类天然化合物,具有强力的拒食素活性,也具有抗真菌的性质,在农业领域具有重大的潜在应用价值。早在2011Horne课题组就已经开始研究这类天然产物骨架的合成[1],两年之后Liu课题组以2.7%的总产率完成了leucosceptroid B的首次全合成[2]2014Magauer Hugelshofer课题组也完成了两个该家族天然产物的合成[3]



马大为教授课题组的全合成路线是从醇A开始的,他们首先作了一步铜催化的偶联反应得到二炔B,然后就是一个巧妙的金催化的环化反应构建出呋喃环。但在这步呋喃构建反应中,存在如图所示的两种可能的机理[4],目前尚不清楚具体情况如何。之后作者采用了一步Felkin–Anh控制的亲核加成反应[5]将片段C和醛D链接起来得到了炔醇E


接着炔醇E经过铁催化的碳金属化反应,得到烯丙醇化合物H,反应中的区域选择性是通过羟基诱导完成的,但是具体的反应中间体也存在FG两种可能情况[6]。两步官能团转化之后,二醇I经过PhSeCl诱导的环化反应[7],经过JK两个中间体得到化合物L


另一个片段的合成是从醇M开始的,两步反应之后的产物醛N经过MacMillan发展的SOMO-有机催化过程[8]得到五元环化合物O,具体的反应历程已展示出来,而且这步反应可以做到克级。


当片段LO在手之后,作者采用了一个(Hex)2BCl催化的aldol 反应进行了片段对接,高立体选择性地合成得到化合物P,之后他们便进行了SmI2参与的分子内羰基烯烃自由基关环反应[9]。遗憾的是并没有得到预想中的六元环产物,而是以35%的产率得到七元环产物Q。他们猜想此现象可能是因为Sm(III)β-羟基络合形成的六元缩酮环位阻太大,从而抑制了6-exo环化过程(过渡态U,下图)。基于以上猜想,他们将P中裸露的β-羟基进行了TMS保护得到硅醚R,再次进行自由基关环的时候,仍然没有得到预料中的结果,而是得到了ST的两种产物。作者觉得这次的原因是由于直立键上的β-OTMS仍然位阻很大(过渡态V,下图),与双键相互排斥,所以导致区域选择性和立体选择性出现问题。


于是,马教授课题组的研究者继续猜想,如果将β位的羟基变成平伏键,就可以避免-OTMS与双键的排斥作用,就像过渡态X一样(上图),从而实现反应的选择性。基于这个假设,他们用了6步反应将化合物P转化成硅醚W,进而尝试了SmI2引发的关环反应,结果跟预想的一样,他们实现了高的区域选择性和立体选择性,以89%的收率得到目标产物Z,该结构也通过单晶衍射被确定。化合物Z3步简单转化变成天然产物leucosceptroid B,然后羰基α位选择性氧化得到另一个天然产物leucosceptroid A,总算大功告成。


关键词:leucosceptroidsadol反应,氧化偶联,二碘化钐,自由基环化反应

亮点

马教授课题组采用取代的二氢呋喃酮与(S)-香茅醛衍生物的adol反应,MacMillan发展的SOMO-有机催化氧化偶联反应,SmI2诱发的羰基烯烃自由基关环反应作为关键反应,以5.6%的总收率,单线最长18步完成了天然产物leucosceptroid B的全合成,以及后续的一步氧化操作完成了leucosceptroid A的首次全合成。

评述

马教授课题组高效地完成了leucosceptroids AB的全合成,而且leucosceptroid B可以作为前体来合成出同家族其它天然产物,扩大结构类似物库,为后续的构效关系研究提供基础,在新型农药的开发过程中具有潜在的价值。

撰稿人:闫加磊

责任校对:高博文

备注和参考文献

[1] J. Xie, Y. Ma, D. A. Horne, J. Org. Chem. 2011, 76, 6169
[2] X. Huang, L. Song, J. Xu, G. Zhu, B. Liu, Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 952
[3] C. L. Hugelshofer, T. Magauer, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53,11351
[4] a) X. Du, F. Song, Y. Lu, H. Chen, Y. Liu, Tetrahedron 2009, 65,1839; b) C. H. Oh, H. J. Yi, K. H. Lee, Bull. Korean Chem.Soc. 2010, 31, 683; c) Y. Liu, F. Song, Z. Song, M. Liu, B.Yan, Org. Lett.2005, 7, 5409
[5] Felkin-Anh model:一种不对称加成的研究模型。
[6] D. Zhang, J. M. Ready, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15050
[7] C. Rodrguez-Escrich, A. Olivella, F. Urp, J. Vilarrasa, Org.Lett. 2007, 9, 989
[8] a) R. J. Comito, F. G. Finelli, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem.Soc. 2013, 135, 9358; b) P. V.Pham, K. Ashton, D. W. C.MacMillan, Chem. Sci. 2011, 2, 1470
[9] a) G. A. Molander, J. A. McKie, J. Org. Chem.1992, 57, 3132; b) G. A. Molander, J. A. McKie, J. Org. Chem.1995, 60,872; c) G. A. Molander, J. C. McWilliams, B. C. Noll, J. Am.Chem. Soc. 1997, 119, 1265