(-)-Lundurine A的全合成

Total Synthesis of (-)-Lundurine A and Determination of its Absolute Configuration

Shuaijiang Jin, Jing Gong, Yong Qin*(秦勇:四川大学华西药学院)

Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 2228-2231 [PDF] [SI] DOI:10.1002/anie.201409963

 

Studies of a Diazo Cyclopropanation Strategy for the Total Synthesis of (−)-Lundurine A

Hong-Xiu Huang, Shuai-Jiang Jin, Jin Gong, Dan Zhang,* Hao Song, Yong Qin*(张丹:四川大学,秦勇:四川大学)

Chem. Eur. J. 2015, 21, 13284 – 13290 [PDF] [SI]    DOI: 10.1002/chem.201502011


(-)-Lundurine A的全合成

Lundurine A-D是从马来西亚的Kopsia tenuis 中分离得到的Kopsia
家族生物碱[1]。经生物活性测试表明它们对具有一定耐药性的KB细胞系(vincristine-resistant)表现出较好的抑制活性(IC50 4.6 – 14.2 μg/mL-1)。同时Lundurine B D还对B16黑素瘤细胞系表现出较强的细胞毒性(IC50 2.8 – 7.2 μg/mL-1)。不仅如此,由于该分子还具有独特的六环体系结构(含有吲哚啉并环丙烷结构),吸引着全球众多有机合成化学家们对其进行全合成研究。到目前为止,Nishida课题组已报道了两篇关于Lundurine AB的消旋体全合成[2]。本文主要介绍四川大学华西药学院的秦勇老师课题组最近发表的关于Lundurine A的不对称全合成。其关键反应主要是利用Simmons–Smith反应在全合成的后期引入关键的环丙烷结构。整个合成路线简洁高效,以15步,2%的总收率完成了Lundurine A的不对称全合成。


具体合成路线中,作者首先从已知化合物A出发,使用乙基格氏试剂对内酰胺结构进行加成开环,得到化合物B。化合物BC进行分子间的Heck反应得到化合物D。接着4步常规官能团转化,包括氢化还原双键,脱除TBS保护基,碘化反应和路易斯酸作用下的脱保护/缩合环化反应得到化合物E。化合物E在乙腈回流的条件下,发生分子内SN2环化反应得到亚胺正离子中间体。该中间体无需经过纯化,直接与烯丙基格氏试剂在-78°C下反应得到化合物FaFb,比例为5:1


接下来的合成任务则是将端烯转化成二碘代官能团,在Simmons–Smith反应条件下构建关键的环丙烷。从化合物Fa出发,他们尝试了多种条件也无法将端烯转化为醛基。分析其原因可能是由于N原子的孤对电子对氧化切断条件较为敏感。因此他们选择先将三级氨基氧化成酰胺,得到化合物G。在化合物G的基础上再次进行氧化切断反应,则成功将端烯转化成醛,得到化合物H。接着他们将醛基化合物H置于Barton课题组开发的二碘化反应条件下[3],能够分离得到烯基碘化合物Ia和二碘代化合物Ib(两种产物的生成是由于消除反应与I取代反应竞争所致)。由于IaIb无法通过柱层析分离,因此他们直接使用混合物与二乙基锌反应[4],最终以63%的收率分离得到目标化合物J和不参与反应的烯基碘化合物Ia27%)。最后经脱除TBS保护基,并消除所生成的羟基后得到天然产物lundurine A


关键词:lundurine A,吲哚生物碱,Simmons–Smith反应

亮点

本文报道了天然产物lundurine A的首例不对称全合成。作者通过Heck反应和分子内SN2反应来构建八元环结构,并利用位羟基的手性来控制季碳手性中心的生成。最后通过Simmons–Smith反应来构建核心环丙烷骨架结构。其反应路线高效、简洁,以15步反应,2%的总收率完成lundurine A的不对称全合成。

评述

Lundurine A的高效合成策略,尤其是对特殊吲哚啉并环丙烷结构的合成方法,对于我们探索分析复杂天然产物的骨架结构具有重要意义。同时,该分子的高效合成也将极大地推动其生物活性研究及后续药物研发的进程。

撰稿人:雷鸿辉

责任校对:陈凯

备注和参考文献

[1] a) T.-S. Kam, K. Yoganathan, C.-H. Chuah, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 759; b) T.-S. Kam, K.-H. Lim, K. Yoganathan, M. Hayashi, K. Komiyama,
2004
, 60, 10739

[2] a) M. Hoshi, O. Kaneko, M. Nakajima, S. Arai, A. Nishida,Org. Lett. 2014, 16, 768; b) S. Arai, M. Nakajima, A. Nishida, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 5569

[3] D. H. R. Barton, R. E. O’Brien, S. Sternhell, J. Chem. Soc. 1962, 470

[4] Strategic Applications of Named Reactions in Organic SynthesisA possible mechanism of Simmons–Smith reaction