Mannopeptimycins α and β的全合成

Total Synthesis of Mannopeptimycins α and β

Bo Wang, Yunpeng Liu, Rui Jiao, Yiqing Feng, Qiong Li, Chen Chen, Long Liu, Gang He, Gong Chen(陈弓:南开大学元素有机化学国家重点实验室和研究所、化工科学与工程协同创新中心、宾夕法尼亚大学化学系)

J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 3926−3932 [PDF] [SI]    DOI: 10.1021/jacs.6b01384

Mannopeptimycins α and β的全合成

Mannopeptimycins (MPP)是从Streptomyces hygroscopicus LLAC98中得到的一类糖肽类化合物,对于革兰氏阳性耐药菌具有抗菌作用。MPPs1950左右被首次分离,但是直到2002年,它的结构才被惠氏公司解析出来。MPPs包含一个由L-D-α-氨基酸交替连接而成的环六肽核心结构,其中D-TyrD-酪氨酸)还连有一α-(1,4-linked)-bis-manno-pyranosyl吡喃糖苷结构。另外,D-βhEnd氨基酸片段中也带有一个α-mannopyranose。因此由于MPPs独特的结构特点和其抗菌活性,在过去的十年里成为了广大化学合成工作者研究的热点。虽然对MPPs的合成取得了一些进展,但是N-Man-D-βhEnd结构的合成依然是个问题,因此本文作者对MPPs进行了相关研究,并报道了Mannopeptimycins α and β的第一例全合成。


其具体合成路线如下:

L-βhEnd N-Man-D-βhEnd的最初路线

A) βhEnd 15 and 16的合成


化合物1516使用共同的起始原料11,经两步简单转化可得到化合物12,经过OsO4催化双羟化反应并用TBDPS保护末端羟基以1: 8得到可分离的两个化合物1314。利用Mitsunobu反应得到叠氮化合物,移除N,O-缩丙酮和Boc保护基并与化合物4反应实现鸟苷酸化得到化合物17,接着进行PPh3/DIAD介导的C-N环化得到化合物18。移除TBDPS保护基,利用TEMPO氧化之后进行酯化反应得到化合物16。化合物1314在不分离的情况下可同时进行上述反应,直到得到化合物1516即可利用硅胶纵向色谱法进行分离。

B) N-α-Man-D-βhEnd 21的合成

图2-Gong Chen-Mannopeptimycins α and β-J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 3926-3932

得到化合物16之后,经过PPh3还原和Boc保护可得到化合物19,遗憾地是,由于其位阻及Boc保护基的干扰,尝试了各种方法依旧无法得到产品20。但是,化合物1610的连接可以在金催化的条件下实现,得到化合物22,并全部为α立体选择性。但是在后续叠氮还原过程中没有得到目标产物,而是得到乙酰胺副产物23,而Ac的移除也由于22的分解而以失败告终。

N-α-Man-D-βhEnd 32 L-βhEnd 39的合成

A) N-α-Man-D-βhEnd 32的合成


FuseDoi[1]对于MPP糖苷配基合成的启发,本文作者利用化合物30ortho-alkynylbenzoate给体10在金催化条件下进行反应,以86%的产率及100% α立体选择性得到目标化合物31。接着,在LiOH条件下移除甘露醇上的2-OAc保护基,甲酯官能团以及环胍上的一个Cbz保护基,得到N-man-D-βhEnd 32

B) L-βhEnd 39的合成


化合物39的合成从化合物33出发,经过Wittig反应和立体选择性双羟化反应得到化合物34,接着将碳αOH基团转化为BocNH,并移除缩丙酮,BnCbz基团得到化合物37。制备环胍基并使碳α
酯皂化反应得到L-βhEnd 39

三肽 52 54的合成

A) (2S, 3R)-βMePhe 43的合成

由上图可知,(2S, 3R)-βMePhe 43的合成是从化合物40出发,通过一步Pd催化的氨基喹啉(AQ)诱导的C-H芳基化反应[2]以较好的收率及对映选择性得到化合物42,其立体化学经由中间体41进行控制。然后脱除AQ辅基并将Phth基团由Boc保护基替换得到化合物43

B) 三肽 52 54的合成


利用PMP基团和Bz保护基对甘露糖44进行保护得到化合物45,之后Et3SiHBF3OEt2的作用下选择性打开苯亚甲基得到化合物46BF3OEt同样可以促进化合物46的糖基化得到1,4-linked二甘露糖48,移除PMP保护基并与CCl3CNDBU进行反应得到三氯乙酰亚胺酯给体49,与化合物50进行O-糖基化得到化合物51,脱除Boc保护基,在HATU条件下与43Boc-Gly-OH进行接肽反应并去除甲酯保护基得到化合物52。类似的,化合物5343Boc-Gly-OH相互连接得到化合物54

Mannopeptimycins α 和 β的全合成


接下来的接肽反应均使用HATU介导,重复脱除Boc保护基,HATU连接片段的步骤,直到分别得到化合物5859,进行关环反应然后一步去除所有保护基纯化之后可以得到产物Mannopeptimycins α β,完成两个天然产物的全合成工作。

关键词:Mannopeptimycins α β;糖肽;全合成

亮点:

本文报道了Mannopeptimycins α β的第一例全合成。其合成特点包括一个用于高效合成N-Man-D-βhEnd单元的金催化N-甘露糖基化;一个用于立体选择性合成L-βMePhePd催化的C-H芳基化反应;一个能够用于克级规模合成L- βhEndO-dimannoxyl-D-Tyr单元的反应以及一个统一的环肽骨架装配和一个整体氢解反应用于去保护而得到最后产物。

撰稿人:廖林萍

责任校对:赵蒙

备注和参考文献

[1] S. Fuse, H. Koinuma, A. Kimbara, M. Izumikawa, Y. Mifune, H. He, K. Shin-ya, T. Takahashi, T. Doi. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 12011

[2] S. Y. Zhang, Q. Li, G. He, W. A. Nack, G. Chen. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 12135