(+)-Minfiensin的不对称全合成

Total Synthesis of (+)-Minfiensine: Construction of the Tetracyclic Core Structure by an Asymmetric Cascade Cyclization

Ze-Xin Zhang, Si-Cong Chen, Lei Jiao*(焦雷:清华大学)

Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 8090 – 8094 [PDF] [SI] DOI: 10.1002/anie.201602771

(+)-Minfiensin的不对称全合成

(+)-Minfiensin属于单萜类吲哚生物碱中的strychnos家族,该家族与另外一个同样属于单萜类吲哚生物碱的akuammiline家族的天然化合物均具有独特的复杂的笼状结构,再加上这两类化合物所蕴含的潜在生物活性,使得这两大家族的天然化合物成为合成化学家的宠儿。从结构上来看,(+)-minfiensin包含一个四环核心骨架结构(如下图所示),如何有效的立体选择性地构建该核心骨架成为了完成(+)-minfiensin及相关生物碱的全合成的关键[1]。基于金属催化的不对称烯丙基取代反应,焦雷教授课题组设计了一个钯催化的不对称去芳构化/亚胺环化串联反应。通过对这一策略进行探索及优化,焦雷教授课题组实现了(+)-minfiensin的四环核心骨架的快速构建,并完成了该天然产物的全合成工作。


具体路线中, 2-甲基色胺衍生物A出发,通过在其2位甲基上引入溴原子,再与由化合物B原位制得的铟试剂发生SN2反应得到化合物C。还原化合物C中的酯基并将得到的羟基保护得到碳酸酯化合物D,在硅胶及甲苯回流的条件下脱除所有的Boc保护基,随后选择性保护一级胺即得到钯催化的不对称去芳构化/亚胺环化串联反应前体。通过一系列的条件筛选及优化,利用下图中的最优条件,合成作者可以以91%的产率及89% ee值得到关键的四环结构化合物F。该串联反应的具体过程如下图所示,在钯金属条件下,化合物E首先生成π-烯丙基中间体E-1,随后发生不对称烯丙基取代反应得到亚胺中间体E-2,该中间体迅速发生环化反应最终生成四环化合物F


保护化合物F中的吲哚氮原子得到化合物G,继而在mCPBA条件下对化合物G中的环外双键进行环氧化得到一对非对映异构体的混合物Hdr = 1.5:1)。接下来,合成作者尝试利用不同的路易斯酸诱导环氧开环得到烯丙醇化合物I, 通过一系列的条件筛选与探索,合成作者发现在TMP-AlMe2条件下可以以优秀的区域选择性得到目标化合物I[2]。随后,在TMSOTf条件下保护新生成的一级羟基并脱除Boc保护,在碱性条件下通过SN2反应引入烯基碘侧链得到化合物J


化合物J通过一个Heck-type的环化反应得到化合物K,完成了最后一个环系的构建。最后在NaOH条件下脱除所有保护基,完成了天然产物(+)-minfiensin的不对称全合成。


关键词(+)-Minfiensin,不对称全合成,钯催化的不对称去芳构化/亚胺环化串联反应

亮点及评述:

本文报道了天然产物(+)-minfiensin的不对称全合成。焦雷教授课题组利用钯催化的不对称去芳构化/亚胺环化串联反应以优秀的产率及ee值完成了(+)-minfiensin的核心四环骨架化合物的合成,反应新颖且高效。该策略的成功开发与运用也将为同家族其他具有类似结构的化合物的全合成提供重要的参考。

报道作者:余杰

责任校对:赵蒙

备注和参考文献:

[1] a) A. B. Dounay, L. E. Overman, A. D. Wrobleski, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10186; b) A. B. Dounay, P. G. Humphreys, L. E. Overman, A. D. Wrobleski, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5368; c) S. B. Jones, B. Simmons, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13606
[2] 小编通过查阅相关文献,推测了该环氧开环的具体过程(仅供参考),其中H-1为反应可能过渡态,如下图所示: