(+)-N-acetyl Norloline的不对称全合成

The Asymmetric Total Synthesis of (+)-N-acetyl Norloline

Jian-Liang Ye*, Yang Liu, Zhi-Ping Yanga Pei-Qiang Huang*(黄培强:厦门大学、南开大学,叶剑良:厦门大学)

Chem. Commun., 2016, 52, 561-563 [PDF] [SI]    DOI: 10.1039/C5CC07480K

(+)-N-acetyl Norloline的不对称全合成

(+)-N-acetyl Norloline属于loline(黑麦草碱)类生物碱,图1列举了该生物碱家族的主要主要成员。结构上,loine 类生物碱属于pyrrolizidine类(双吡咯烷类)生物碱,以(+)-N-acetyl Norloline3)为例,分子包含4个连续的手性中心,其中涵盖了两个氨基醇结构以及一个2,7-氧桥结构,这种半笼状结构也使得该类型天然产物的全合成具有一定的挑战性。到目前为止,有五个课题组报道了该家族天然产物的全合成。在这篇文章中,黄培强教授课题组从Rassu/Casiraghi vinylogous Mukaiyama-type aldol reactionVMAR)出发, 利用氧杂的共轭加成反应,以线性步骤12步高效地完成了天然产物3的不对称全合成。


具体路线中, 利用Casiraghi教授报道过的vinylogous Mukaiyama-type aldol 反应(VMAR[1],在SnCl4参与下以缩酮保护的(R)-甘油醛(A)N-Boc-2-tert-(butyldimethylsilyloxy)pyrrole (B)为原料,以高达98%dr值得到化合物C。将C中新生成的羟基用硅醚保护得到化合物D,随后,利用一锅法在酸性条件下脱除戊叉保护,以DBU作碱实现氧杂的共轭加成反应(oxa-Michael reaction),构建了化合物F的四氢呋喃环系结构。


得到化合物F之后,接下来的难点就是引入四氢呋喃环上的氨基结构,最初尝试利用Mitsunobu反应以及SN2反应引入叠氮基团再通过还原引入目标氨基,但是这两个尝试均以失败告终。随后通过调整策略,首先将F中的酰胺还原得到化合物G,再经过几步简单的官能团转化得到化合物H,通过一锅法的还原胺化[2]成功得到的目标氨基,最后在新形成的氨基上引入乙酰基得到化合物I,三步反应总收率为75%。脱除化合物I中的苄基保护并引入甲磺酰基得到化合物J, 最后通过一锅法脱除Boc保护,并在K2CO3条件下实现分子内SN2反应得到天然产物(+)-N-acetyl Norloline


VMAR产物C出发,通过分子内的氧杂共轭加成反应(oxa-Michael reaction)高效地完成了呋喃环结构的构建,随后利用还原胺化引入呋喃环上氨基结构,最终通过分子内的SN2反应完成该半笼状(semi-cage)天然产物的不对称全合成。整个合成工作非常高效,线性步骤为12步(只需要10次柱层析分离)。

关键词(+)-N-acetyl Norloline,全合成,vinylogous Mukaiyama-type aldol 反应,氧杂共轭加成反应,还原胺化

亮点及评述:

本文报道了天然产物(+)-N-acetyl Norloline的不对称全合成。通过利用vinylogous Mukaiyama-type aldol 反应、分子内的氧杂共轭加成反应以及还原胺化反应,黄培强教授课题组以12步的总线性步骤高效地完成了该全合成工作。

撰稿人:余杰

责任校对:赵蒙

备注和参考文献:
[1] (a) G. Rassu, G. Casiraghi, P. Spanu, L. Pinna, G. G. Fava, M. B. Ferrari, G. Pelosi, Tetrahedron: Asymmetry, 1992, 3, 1035; (b) G. Casiraghi, G. Rassu, P. Spanu, L. Pinna, J. Org. Chem., 1992, 57, 3760; (c) F. Zanardi, L. Battistini, M. Nespi, G. Rassu, P. Spanu, M. Cornia, G. Casiraghi, Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7, 1167
[2] (a) R. J. Mattson, K. M. Pham, D. J. Leuck, K. A. Cowen, J. Org. Chem., 1990, 55, 2552; (b) L. Djouhri-Bouktab, N. Vidal, J. M. Rolain, J. M. Brunel, J. Med. Chem., 2011, 54, 7417