(-)-Pallavicinin和 (+)-Neopallavicinin的全合成

Protecting-Group-Free Enantioselective Synthesis of (-)-Pallavicinin and (+)-Neopallavicinin

Bin Huang, Lei Guo, Yanxing Jia*(贾彦兴:北京大学药学院)

Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 13599-13603 [PDF] [SI]    DOI:10.1002/anie.201506575

(-)-Pallavicinin (+)-Neopallavicinin的全合成

苔类植物中含有多种结构复杂的化学成分,它们大多具有抗真菌、抗微生物、细胞毒性等的生物活性,有些还具有抗虫食或肌肉迟缓的作用。PallavicininNeopallavicinin是从带叶苔中分离得到的二萜化合物,具有非常独特的“梯子型”[6-5-5-5]四环骨架,包含有7个连续的手性中心,且一个为全碳季碳中心,其合成工作具有很高的挑战。2006年,黄乃正课题组利用仿生合成的方法对(±)-Pallavicinin(±)-Neopallavicinin进行了首次全合成[1]2015年,贾彦兴课题组采用无保护基策略对(-)-Pallavicinin(+)-Neopallavicinin完成了首次不对称全合成。

在具体合成路线中,贾彦兴课题组首先采用Stoltz的方法[2]:钯催化的不对称脱羧烯丙基化反应。可以顺利的从化合物A制备已知手性酮化合物C,紧接着形成烯醇硅醚,在醋酸钯催化条件下氧化环化得到[3.2.1]二环酮D。乙烯基基团对化合物D进行共轭加成,更倾向于从空间位阻小的一面进攻,随后双甲基化得到化合物F,在二氧化锡催化下,选择性地烯丙基氧化得到单一的立体异构体化合物G。化合物G在羟基诱导作用下不对称环氧化,在Dess–Martin试剂条件下氧化二级羟基得到化合物I(通过单晶衍射确定了其结构),二酮化合物I通过三甲基硅烷基呋喃基团的区域和立体选择性加成得到重要中间体J


为实现化合物JL的转化,贾彦兴课题组首次报道了新颖的超氢介导的α-羟基环氧裂解质子化反应[3](类Payne重排[4])。在30度时,既得到目标化合物L,又有副产物K生成,他们通过优化反应条件,在60度时,以84%的收率得到单一的目标产物L

接下来他们尝试了对化合物L直接甲基化,但底物发生了分解,于是就将羟基氧化为酮化合物M。为了贯彻无保护基策略,他们尝试了非常具有挑战性地选择性单甲基化,成功得到化合物N。随后,环氧化得到不饱和内酯O,碱性条件下双键迁移,并发生氧杂-Michael加成,得到两个四环化合物PQ,最后通过aldol反应和消除反应两步转化[5],以55%12%的收率,分别顺利得到天然产物(-)-Pallavicinin(+)-Neopallavicinin


关键词 Pallavicinin Neopallavicinin不对称脱羧烯丙基化反应,氧化环化反应,Payne重排

亮点评述通过使用钯催化的不对称脱羧反应构筑季碳,钯催化的氧化环化反应构筑双环[3, 2, 1]桥环骨架,利用他们在合成中发现的新颖的超氢介导的α-羟基环氧裂解质子化反应构筑正确构型的手性中心,最终以15步完成了它们的首次不对称全合成。该研究为后续生物活性研究等打下了坚实的基础。

撰稿人:贾雪雷
责任校对:高博文

备注和参考文献

[1] X.-S. Peng, H. N. C. Wong, Chem. Asian J. 2006, 1, 111

[2] S. R. Levine, M. R. Krout, B. M. Stoltz, Org. Lett. 2009, 11, 289

[3] 超氢介导的α-羟基环氧裂解质子化反应预测机理:



[4] Payne重排


[5] 不饱和内酯O转化为四环化合物PQ,碱性条件下双键迁移,并发生氧杂-Michael加成