(+)-propindilactone G的不对称全合成

Asymmetric Total Synthesis of Propindilactone G

Lin You, Xin-Ting Liang, Ling-Min Xu, Yue-Fan Wang, Jia-Jun Zhang, Qi Su, Yuan-He Li, Bo Zhang, Shou-Liang Yang, Jia-Hua Chen*, Zhen Yang* (陈家华,杨震:北京大学)

J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 10120−10123 [PDF] [SI]    DOI: 10.1021/jacs.5b06480

(+)-propindilactone G的不对称全合成

天然产物 (+)-propindilactone G是由孙汉董院士于2008年从五味子科植物中分离得到的降三萜天然产物。(+)-propindilactone G具有独特的5/5/7/6/5环系骨架,分子中拥挤的排布了10个手性中心,其中包括3个四级碳手性中心,合成上具有很大的挑战性。杨震教授课题组以20步完成了对该复杂天然产物分子的不对称全合成工作,并据此将其结构进行了修正。



具体合成路线中,首先利用有机小分子催化的不对称Diels-Alder反应以98%ee值构建了最原始的两个手性,之后通过两步简单转化得到环戊烯化合物D。格式试剂加成继而环化构建了内酯结构,然后在氧气条件下氧化得到C10位三级羟基。随后,对化合物E进行环丙烷化以及Ag催化的重排扩环反应顺利完成了七元环的构建,得到化合物G,可能的扩环机理如上图所示[1]。最后,先后通过Sonogashira 偶联反应以及格式反应引入炔基及烯基侧链,成功构建了Pauson-Khand反应前体H


Pauson-Khand反应前体H出发,利用课题组之前发展的Pauson-Khand反应条件高效地构建了五六并环,并完成了该天然产物基本骨架的构建,得到化合物I。在氢化还原时,C7-C8位双键发生异构得到化合物J,随后通过羟基诱导选择性的构建了环氧结构,在此基础上,通过Dieckmann缩合反应完成了五元内酯环的构建,得到化合物K。经过脱水反应消除C1位三级羟基,并通过还原氢化立体选择性的打开环氧[2],得到C8位两个非对映异构体ML,其中化合物M可以在DBU条件下异构到目标化合物L



侧链的连接是通过共轭烯醇硅醚的氧化偶联反应实现[3]。首先将化合物L转化为烯醇硅醚中间体N,在氧化条件下与共轭烯醇硅醚发生氧化偶联(可能反应过程见上图),得到C17C20四个非对映异构体的混合物O。随后经过HWE反应以及双羟化反应得到天然产物 (+)-propindilactone G。通过缜密的谱图分析以及与分离文献中的天然产物谱图对比,天然产物是由化合物P通过双羟化得到,即证明天然产物C17C20的绝对构型应与化合物P相对应,这也从侧面证明分离文献将C17位手性中心定错。

关键词 Propindilactone G,首次全合成,结构修正,不对称Diels-Alder反应,Pauson-Khand反应,还原氢化反应,共轭烯醇硅醚的氧化偶联反应

亮点及评述

本文报道了天然产物(+)-propindilactone G的首次不对称全合成。作者利用有机小分子催化的不对称Diels-Alder反应以及Pauson-Khand反应完成了天然产物主要骨架的构建,随后通过共轭烯醇硅醚的氧化偶联反应引入侧链,完成了该天然产物的不对称合成,并对结构进行了修正。整个合成工作线性步骤只有20步,高效且意义重大,对该家族其他天然产物的合成具有指导性意义,为该类降三萜天然产物的生物活性研究奠定了基础。

撰稿人:余杰

责任校对:高博文

备注和参考文献:

[1] J. H. Lee, H. J. Kim, J. K. Cha. J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 9919
[2] (a) J. Tsuji, I. Minami, I. Shimizu. Synthesis, 1986, 623 (b) M. Oshima, H. Yamazaki, I. Shimizu, M. Nisar, J. Tsuji. J. Am. Chem.Soc. 1989, 111, 6280  (c) T. Mandai, T. Matsumoto, M. Kawada, J. Tsuji. J. Org. Chem. 1992, 57, 1326. (d) J. Tsuji, T. Mandai. Synthesis, 1996, 1
[3] A. B. Paolobelli, D. Latini, R. Ruzziconi, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 721