Scytonemin A的全合成与结构修正

The Total Synthesis and Stereochemical Assignment of Scytonemin A

Junyang Liu, Lei Wang, Juefei Zhang, Zhengshuang Xu* Tao Ye* (许正双:北京大学深圳研究生院,叶涛:北京大学深圳研究生院)

Chem. Commun., 2016, 52, 1002-1005 [PDF] [SI]    DOI: 10.1039/c5cc08324a

Scytonemin A的全合成与结构修正

1988年,美国夏威夷大学Rhichard E. Moore小组从蓝绿藻Scytonema sp的主要代谢物中分离出的一种新型多肽类天然化合物,并命名为Scytonemin A[1]Scytonemin A表现出有效的钙拮抗作用,同时具有广谱的抗菌活性和针对人急性淋巴细胞白血病T淋巴细胞的细胞毒性。Rhichard E. Moore小组利用核磁、质谱、CD谱和Marfey分析试剂等方法确定Scytonemin A34元环的十一肽,结构中有4个结构独特的非天然氨基酸(其中一非天然氨基酸上羟基的手性无法确定),合成难度很大。2016年,叶涛、许正双课题组报道了对于该天然产物的首次全合成,并确定了Ahda边链C9位羟基的绝对构型为R型。

其具体合成路线如下:


本合成从化合物A开始,经过十一步转化得到环氧化合物B。接下来的步骤是开环氧,用文献中常规的条件[2]下反应的区域选择性不好。经过条件筛选,最后在NaN3的条件下该反应可以很好地进行且有较好的区域选择性。接下来的另一个挑战是选择性氧化一级羟基到酸,采用文献已知的条件[3]可以得到相应的酸但产率不高,副产物为是羟基酸氧化到酮酸,然后脱羧,继续氧化到酸。经过条件优化,将缓冲溶液的pH值由6.7调整到8-9,并加入过量的溴化钠可以较好地避免上述副反应的发生,产率较理想,然后与E接肽得到化合物F。化合物F经过三步反应得到化合物G,在脱除Bn的过程中,在Pd/C, H2的条件下反应非常缓慢且不完全,改用DDQ后得到很大的改善。再随后经过脱保护、接肽得到片段L

片段L脱掉Cbz保护后与片段N连接得到关环前体,接下来的工作是脱除保护基并关环。然而在脱除叔丁酯和Boc的过程中,通过一系列的尝试都未能成功(这些方法在合成多肽类天然产物中都有应用实例),最后通过文献筛查发现四氯化钛可以高效且温和的脱除水解叔丁酯。然后在化合物O的二氯甲烷溶液中加入5个当量的四氯化钛可以顺利地脱除分子中端位的叔丁酯和Boc(在该步骤中分子也会脱除两个硅保护基),然后在HATU的条件下关环并用盐酸的THF溶液脱除所有的硅保护基得到R构型的产物。

在前面工作的基础上,采用化合物A的对映异构体体为起始原料,经过28步反应可以合成S构型的产物。接下来的工作是与天然产物对比,R构型的产物旋光与天然产物更为接近,氢谱与碳谱也能与天然产物对应的很好,然而S构型的产物谱图上与天然产物有一些细微区别,特别是C9位的碳谱。此外,利用HPLC共注射技术确定R构型的产物在与天然产物出峰时间相同,因此确定天然产物的正确构型应为R型。

关键词:Scytonemin A,不对称环氧化、选择性氧化一级羟基、开环氧、全合成

亮点及评述

叶涛、许正双课题组通过28步,以0.57%的总收率完成了天然产物Scytonemin A的全合成,合成策略汇聚且灵活。
该合成工作确定了天然产物的C9位羟基的绝对立体化学,合成步骤中的选择性开环氧、TEMPO催化的选择性一级羟基到酸等反应对于合成类似的化合物很好的借鉴意义。

报道作者:陈凯

责任校对:余杰

备注和参考文献:

[1] G. L. Helms, R. E. Moore, W, P. Niemczura, M. L. Patterson, K, B. Tomer, M. L. Gross, J. Org. Chem., 1988, 53, 1298

[2] M. Yamaguchi, I. Hirao, Tetrahedron Lett. 1983, 24, 391

[3] (a) M. Zhao, J. Li, E. Mano, Z. Song, D, M. Tschaen, J, J. Grabowski, P. J. Reider, J. Org. Chem. 1999, 64, 2564 (b) L. Luca, G. Giacomelli, S. Masala, A. Porcheddu, J. Org. Chem. 2003, 68, 4999