Tetarimycin A的全合成

Studies on Antibiotics Active against Resistant Bacteria. Total Synthesis of MRSA-Active Tetarimycin A and Its Analogues

Jing-Kai Huang, Tsai-Ling Yang Lauderdale, Kak-Shan Shia* (夏克山:台湾国家卫生研究院)

Org. Lett. 2015, 17, 4248-4251 [PDF] [SI] DOI: 10.1021/acs.orglett.5b02039

Tetarimycin A的全合成

Tetarimycin A是从一种链霉菌的培养基中分离出来的具有线性四环结构抗生素,研究表明它对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和抗万古霉素肠道球菌具有抑制作用。


具体合成路线中,作者首先利用A和丁二酸酐B经过三步简单转化得到乙酯C接着利用过量的甲基锂试剂对C进行亲核进攻,得到的三级醇在多聚磷酸(PPA)的作用下进行分子内傅克烷基化得到化合物D在叔丁基过氧化氢(TBHP)和CuI的催化作用下,成功完成对化合物D的苄位羰基化得到E之后,E经过两步转换得到片段F,在DDQ的氧化作用1下生成不饱和羰基化合物物G


完成片段G的合成之后,接下来作者致力于另一片段N的合成。2-吡喃酮H和丁炔二酸二甲酯(DMDA)进行Diels-Alder反应可得加成产物II可通过四步流畅转化转变成内酯L。用二乙胺打开内酯环,并将产生的一级醇氧化到醛得到M,而M可顺利转变为片段N


有了Michael受体G和给体N,接下来进行的就是本文的关键步骤了。作者利用Hauser-Kraus环化反应2将片段NG对接得到具有线性四环结构的中间体OO很容易通过转化得到天然产物Tetarimycin A

关键词:Tetarimycin A,线性四环结构抗生素,Hauser-Kraus环化反应

亮点

本文利用Hauser-Kraus annulation作为关键反应高效完成了Tetarimycin A的第一个全合成。初步的构效关系证实Tetarimycin A具有潜在的anti-MRSAanti-VRE的活性。研究表明,C-10位的羟基对于该分子的抗菌活性十分必要。

评述

本文采用了高度汇聚性的合成策略完成了Tetarimycin A的首次全合成,其中以Hauser-Kraus 环化反应为关键反应。该合成策略相当灵活,并且有望成为其它具有线性四环结构的抗生素的合成的常规策略。

报道作者:陈莹

备注和参考文献

  1. FG反应机理:小编认为本步机理如下图所示比较合理,仅供参考。


(2) Hauser-Kraus 环化反应:苯酞和α,β–不饱和羰基化合物通过Michael 加成和之后的Dieckmann缩合生成萘对苯二酚结构,这一过程就是Hauser-Kraus 环化反应。其机理如下: